Untersuchung von Methylierungsmustern bei der akuten myeloischen Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose und des Rezidivs

Peters, Daniel; Galm, Oliver

doi:4800

Untersuchung von Methylierungsmustern bei der akuten myeloischen Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose und des Rezidivs = CpG island methylation patterns in acute myelogenous leukemia at diagnosis and relapse

Peters, Daniel

2013

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Daniel Peters

ImpressumAachen 2013

UmfangV, 55 S. . Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2013

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Galm, Oliver (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2013-10-16

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-48001
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/229337/files/4800.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie) (531040-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Akute myeloische Leukämie (Genormte SW) ; Epigenetik (Genormte SW) ; Tumorsuppressor-Gen (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; DNA-Hypermethylierung (frei) ; AML (frei) ; Tumorsuppressorgen (frei) ; acute myelogenous leukemia (frei) ; epigenetic (frei) ; DNA hypermethylation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene klonale Erkrankung hämatopoetischer Progenitor- oder Stammzellen, die durch unkontrollierte Proliferation die normale Hämatopoese verdrängen und zur Knochenmarksinsuffizienz führen. Neben genetischen Aberrationen spielen epigenetische Veränderungen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung hämatologischer Neoplasien. In vorrangegangenen Studien konnte belegt werden, dass aberrante Methylierung von Genpromotorregionen mit einer transkriptionellen Inaktivierung der entsprechenden Gene assoziiert ist. Auf diesem Wege tragen epigenetische Dysregulationen durch Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen zur Entstehung der AML bei. Um zu untersuchen, ob Promotorhypermethylierung eine Rolle in der Progression oder dem Rezidiv der AML spielt, wurde mittels der methylierungs-spezifischen Polymerasekettenreaktion der Methylierungsstatus von 9 Genpromotoren erhoben. Allen Kandidatengenen wird eine tumorsuppressive Wirkung zugesprochen. Die Untersuchung wurde mit Proben vom Zeitpunkt der Erstdiagnose und des Rezidivs durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass aberrante Promotormethylierung ein häufiges Ereignis bei der AML darstellt. Bei Diagnose wiesen 50% (7/14) der Patientenproben mindestens eine Methylierung auf, im Rezidiv waren es 92,9% (13/14). Dabei stieg die mediane Anzahl an methylierten Genen von 1,6 bei Diagnose auf 2,4 im Rezidiv. Zu den untersuchten Zeitpunkten ließ sich ein stabiles Methylierungsmuster erkennen, welches neben einem weitgehenden Erhalt auch durch einen Zugewinn von Methylierungen im Rezidiv gekennzeichnet war. Die Resultate dieser Arbeit lassen vermuten, dass aberrante DNA-Methylierung an der Progression der AML beteiligt ist. Das stabile Methylierungsmuster gibt einen Hinweis auf die Persistenz von leukämischen Stammzellen, die nicht durch die Induktionstherapie zerstört wurden und Ausgangspunkt des Rezidives sind. In der Klinik könnten stabile Methylierungsmuster als Biomarker für das Monitoring einer minimal residual disease dienen. Des Weiteren stellen epigenetisch wirkende Medikamente einen viel versprechenden Therapieansatz dar. Sie könnten durch gene silencing betroffene Gene wieder zur Reexpression bringen und somit der im Verlauf der AML zunehmenden epigenetischen Dysregulation entgegenwirken.

Acute myelogenous leukemia (AML) is a heterogeneous clonal disorder resulting from uncontrolled proliferation of hematopoietic progenitor or stem cells, leading to disruption of normal hematopoiesis and bone marrow failure. In addition to genetic aberrations, epigenetic changes are of particular importance as an alternative mechanism of transcriptional inactivation of cancer-related genes in hematopoietic malignancies. In order to examine if promoter hypermethylation plays a role in leukemia progression or relapse methylation-specific PCR was used to assess the methylation status of 9 cancer-related genes at diagnosis and relapse in 14 AML patients. Aberrant CpG island methylation was a frequent event in the study cohort. At diagnosis 50.0% (7/14) of patient samples showed at least 1 methylated gene, whereas 92.9% (13/14) of samples from patients with relapsed AML were methylated. At diagnosis, the median number of methylated genes per patient sample was 1.6, which increased to 2.4 at relapse. There was a high level of concordance between hypermethylated genes at diagnosis and relapse indicating that patterns of aberrant methylation are largely maintained. In addition to those stable methylation patterns this analysis showed an increased number of hypermethylated genes in 64.3 % (9/14) of AML patients at relapse. These results demonstrate an increased frequency of CpG island hypermethylation at time of relapse and therefore suggest that aberrant DNA methylation may be involved in the progression of AML. Stable methylation patterns indicate a survival of leukemia stem cells (LSC) after induction chemotherapy. These persisting LSCs are the origin of a subsequent relapse. In clinical practice profiles of hypermethylated CpG islands may serve as potential biomarkers for minimal residual disease. Furthermore, DNA methylation is pharmacologically reversible, predicting them as a potential therapeutic target.

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