Impact of inorganic nitrate in cardiovascular ischemic disease

Kropp, Martina; Wagner, Hermann

doi:33558

Impact of inorganic nitrate in cardiovascular ischemic disease = Die Bedeutung von inorganischem Nitrat bei kardiovaskulärer, ischämischer Krankheit

Kropp, Martina

2014

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Martina Kropp

ImpressumAachen 2014

UmfangVIII, 111 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2014

Zsfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Wagner, Hermann (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2014-03-28

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-50536
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/444862/files/5053.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Periphere arterielle Verschlusskrankheit (Genormte SW) ; Nitrate (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Nitrat (frei) ; nitrate (frei) ; peripheral artery disease (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Stickstoffmonoxid (NO) ist einer der wichtigsten, vielseitigsten Botenstoffe des Säugerorganismus. Größtenteils wird es durch verschiedene Isoformen der NO-Synthase (NOS) synthetisiert. Unter Normoxie metabolisiert das Enzym unter Zuhilfenahme von Sauerstoff (O2) L-Arginin zu Citrullin und NO. Das produzierte NO agiert als neurologischer und immun-protektiver Botenstoff. Im kardiovaskulären System spielt NO eine wichtige Rolle bei der Vasodilatation und vaskulären Homeostase, bspw. durch die Hemmung der Plättchen-Aktivierung. Bei Hypoxie und Ischämie ist dieses System geschwächt, weil der benötigte Kofaktor O2 fehlt. Ein Back-Up System kompensiert teilweise den Mangel endogenen NOs durch einen alternativen Weg der NO Synthese. Gasförmiges NO hat eine kurze Halbwertszeit und wird zügig zu Nitrit (NO2-) und weiter zu Nitrat (NO3-) oxidiert. Diese Metabolite können wiederum zu NO reduziert werden z. B. durch Myoglobin, Hämoglobin und Cytoglobin, wobei NO3- größtenteils durch kommensale, orale Bakterien zu NO2- reduziert wird. Ohne O2 werden diese NO-Fänger (z. B.) zu NO produzierenden Enzymen, die den Abfall der endogenen NO Synthese auffangen. NO2- und NO3- werden jedoch nicht nur endogen produziert. Beide sind Bestandteil zahlreicher Nahrungsmittel. Das so aufgenommene inorganische NO2- und NO3- füllt zusätzlich den Pool reduzierbarer Metabolite. Daraus folgend, konnten neuere Arbeiten zeigen, dass ein Anstieg dietätischen NO3- (und NO2-) den endogenen NO3- (NO2-) Pool erweitert und so die Regeneration nach einer Ischämie verbessert. Diese Arbeiten, kombiniert mit einer aktualisierten Einschätzung der Toxizität von NO2- und NO3-, resultierten in einer neuen Wahrnehmung dieser Nahrungsbestandteile, mit Relativierung ihres Gefährdungspotentials und größerer Betonung ihres Nutzens. Die vorliegende Studie hat hypothetisiert, dass eine Ergänzung der Nahrung mit NO3- die Regeneration in dem murinen „hind limb model“, einem Ischämie-Modell, verbessert. Es wurde vorgeschlagen, dass die Regeneration durch Revaskularisation, gesteigerte Mobilisierung Endothel regenerierender Zellen und gesteigerten Schutz des Muskelgewebes unterstützt wird. Schließlich wurde untersucht, ob die Reduktion der NO Produktion assoziiert ist mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen wie dem Myokardinfarkt. Die Ergebnisse der präsentierten Arbeit zeigen, dass der Anstieg bioverfügbaren NOs durch dietätisches NO3- die Durchblutung in dem betroffenen Gewebes verbessert und verdeutlicht so sein regeneratives Potential. Weiterhin sind die Mobilisierung und die Migration Endothel regenerierender Zellen signifikant verbessert. Mehr noch, auch die Geweberegeneration ist angestiegen. Es wird vorgeschlagen, dass die Zytoprotektion parakrin durch Endothel regenerierende Zellen vermittelt wird, möglicherweise über den Fas/FasL Signalweg. Tatsächlich exprimieren Endothel regenerierende Zellen FasL NO3- Aufnahme-abhängig. Die präsentierten klinischen Studien schließlich unterstützen die Hypothese einer gesunkenen NO Bioverfügbarkeit beim Myokardinfarkt. Zusammenfassend konnte demonstriert werden, dass dietätisches NO3- im ischämischen „hind limb model“ zytoprotektiv wirkt und Endothel-regenerierende Zellen mobilisierend. Die Beschreibung einer gesunkenen NO Bioverfügbarkeit im Myokardinfarkt unterstreicht die Bedeutung zu steigernder NO Spiegel in (kardio)vaskulären Erkrankungen. Die Relevanz des nützlichen Potentials des NO3--NO2--NO Signalweges wird mit Betonung auf die Rolle dietätischen NO3- in der Ischämie unterstützt.

Nitric oxide (NO) is one the most important and multifaceted messengers of the mammalian organism. To a large part it is synthesized by different isoforms of the NO-synthase (NOS). Under normoxia the enzyme metabolizes L-arginine to citrulline and NO with the assistance of oxygen (O2). The produced NO acts as messenger mediating neurological signals and supporting a host defense. In the cardiovascular system, NO has a great impact on vasodilation and vascular homeostasis e. g. by inhibiting platelet activation. Under hypoxia and ischemia this sensitive system is impaired, as the needed cofactor O2 is deficient. A back-up system partly compensates the emerging lack of endogenous NO, by way of NO synthesis. Gaseous NO has a short half-life and is fast oxidized to nitrite (NO2-) and further to nitrate (NO3-). These circulating metabolites could be reduced back to NO by e. g. myoglobin, hemoglobin, and cytoglobin whereby, on the whole NO3- is reduced to NO2- by commensal oral bacteria. Without O2, these enzymes switch from e. g. NO-scavengers to NO producing molecules absorbing reduced endogenous NO synthesis. However, NO2- and NO3- are not only endogenously produced. Both are ingredients of several foods. These ingested inorganic NO2- and NO3- also fill up the pool of reducible NO metabolites. Hence, recent works could show that an increase in dietary NO3- (and NO2-) not only increases the endogenous NO3- (NO2-) pool, but could also improve regeneration after ischemia. These works, in combination with novel considerations referring the toxicity of NO2- and NO3- resulted in a new perception of these nutritional ingredients with relativization of hazardous effects and more emphasis on its beneficial potential. The current study hypothesized that supplementation with dietary NO3- improves regeneration in the murine hind limb model, an animal model of peripheral ischemia. It is supposed that regeneration is supported by revascularization, increased mobilization of Endothelial-regenerating cells and increased muscle tissue protection. Finally, it is proposed that the decrease in NO production and the subsequent decreased endothelial regenerating cell level is associated with a severe cardiovascular disease, such as the myocardial infarction. Accordingly, present work demonstrates that the increase of bioavailable NO by dietary NO3- increases perfusion of affected tissue elucidating its regenerative potential. It could be shown that mobilization and migration of Endothelial-regenerating cells is significantly improved. Moreover, it shows that not only revascularization but also tissue protection is improved. It is proposed that this cytoprotection is mediated by Endothelial-regenerating cells with the Fas/FasL pathway, as candidate for paracrine reactions. Indeed, the work in hand shows that Endothelial-regenerating cells express FasL modulated by NO3- intake. Presented clinical studies corroborate the hypothesis of decreased NO bioavailability in myocardial infarction with associative relation to its severity. In conclusion, it could be demonstrated that dietary NO3- acts cytoprotective in the ischemic hind limb model, mediating mobilization and migration of endothelial-regenerating cells. Description of decreased NO bioavailability in myocardial infarction underscores the importance of increasing NO level in (cardio)vascular disease. The relevance of the beneficial potential of the NO3- NO2- NO pathway is supported, highlighting the impact of dietary NO3- in ischemia.

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