Untersuchungen über Veränderungen des Epigenoms bei der chronischen lymphatischen Leukämie

Seeliger, Barbara; Galm, Oliver

doi:HT016042122

Untersuchungen über Veränderungen des Epigenoms bei der chronischen lymphatischen Leukämie = CpG island methylation patterns in chronic lymphocytic leukemia

Seeliger, Barbara

2009

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Barbara Seeliger

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2009

Umfang70 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2009

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Galm, Oliver (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2009-07-16

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-28885
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/51228/files/Seeliger_Barbara.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie) (531040-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Epigenetik (Genormte SW) ; Apoptosis (Genormte SW) ; Zellzyklus (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Apoptose (frei) ; Chronische lymphatische Leukämie (frei) ; DNA-Methylierung (frei) ; Wnt-Signalweg (frei) ; MSP (frei) ; chronic lymphocytic leukemia (frei) ; DNA methylation (frei) ; epigenetics (frei) ; Wnt-pathway (frei) ; apoptosis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie in den westlichen Ländern. Neben bekannten chromosomalen Alterationen, die häufig Deletionen und numerische Aberrationen umfassen, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass epigenetische Prozesse zum malignen Phänotyp der CLL beitragen. Bisher ist noch kein alleiniger Pathomechanismus bekannt, der zur Entstehung der CLL führt. Vielmehr scheinen gleichzeitige Veränderungen in verschiedenen Signalkaskaden zur Dysregulation des Zellzyklus und der Apoptoseinduktion zu führen. Aus verschiedenen Signalwegen, die mit der Entstehung maligner Erkrankungen in Verbindung stehen, kann durch epigenetische Stilllegung in so gut wie allen Tumorarten eine große Anzahl an Genen dysreguliert sein. Mit Hilfe eines Kandidatengenansatzes wurde im Rahmen dieser Studie bei 32 Patienten mit CLL der Methylierungsstatus von 17 tumorassoziierten Genen auf Basis der methylierungsspezifischen PCR untersucht. Unter den CLL-Proben konnte aberrante Methylierung nachgewiesen werden bei SFRP1 (68,8%), SFRP2 (65,6%), DAPK1 (50,0%), E cadherin (21,9%), SFRP4 (15,6%), SOCS3 (15,6%), p15 (9,4%), p16 (6,3%), RARbeta2 (3,1%), SFRP5 (3,1%) und TIMP3 (3,1%). DAPK2, hMLH1, MGMT, p73, SOCS1 und TIMP2 zeigten keine Methylierung. Hypermethylierung von mindestens einem Gen war bei 90,6 % der Patientenproben zu sehen, und bis zu 7 der 17 Gene waren gleichzeitig methyliert. Aberrante Methylierung kam in sämtlichen Krankheitsstadien vor. Diese Ergebnisse zeigen, dass aberrante Methylierung von CpG-Inseln ein häufiges Phänomen bei der CLL ist. Sie umfasst Signalwege wie den Wnt-Signalweg, Apoptoseregulation, Zellzykluskontrolle sowie Zellinvasion und adhäsion. Epigenetische Unterdrückung der Genexpression von Tumorsuppressorgenen und anderen kritischen Genen gibt Tumorzellen eine Alternative zur Geninaktivierung durch Mutationen oder Deletionen. Zusätzlich zu genetischen Alterationen können Störungen auf epigenetischen Regulationsebenen an der Pathogenese der CLL beteiligt sein und somit eine molekulare Grundlage für die Entwicklung von Biomarkern und epigenetisch ausgerichteten Therapiestrategien bieten.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common leukemia in Western countries. Apart from chromosomal alterations comprising deletions and numeric aberrations there is increasing evidence that epigenetic processes contribute to the malignant phenotype of CLL. There is no known pathogenic mechanism inducing CLL, in fact concomitant alterations in various signaling pathways seem to lead to dysregulation of cell cycle and apoptosis. A large number of genes affecting cancer-related pathways may be dysregulated by epigenetic silencing in virtually all tumor types. Using a candidate-gene approach we analyzed by methylation-specific polymerase chain reaction the CpG island methylation status of 17 well-characterized cancer-related genes in 32 patients with CLL. Aberrant methylation among the samples of patients with CLL was shown for SFRP1 (68.8%), SFRP2 (65.6%), DAPK1 (50.0%), E cadherin (21.9%), SFRP4 (15.6%), SOCS3 (15.6%), p15 (9.4%), p16 (6.3%), RARbeta2 (3.1%), SFRP5 (3.1%) und TIMP3 (3.1%). For DAPK2, hMLH1, MGMT, p73, SOCS1 and TIMP2 no hypermethylation was detected. Hypermethylation of at least one gene was observed in 90.6% of the samples. Up to 7 of 17 gene promoter regions examined were concurrently methylated. Hypermethylation occurred in all Rai stages without a preference for advanced stages. Our results show that aberrant CpG island methylation affecting cancer-related pathways such as Wnt signaling, regulation of apoptosis, cell cycle control and tissue invasion is a common phenomenon in CLL. Epigenetic silencing of tumor suppressor genes as well as other critical genes is an alternative mechanism of gene inactivation by mutations or deletions in malignant cells. In addition to genetic alterations, epigenetic disturbances may be involved in the pathogenesis of CLL and thus may provide a molecular rationale for therapeutic approaches.

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