Relevanz der Transmembran- und Intrazellulärregion von gp130, LIFR und OSMR für deren Liganden-induzierte Signaltransduktion

Hermanns, Heike Margarete; Heinrich, P. C.

doi:urn:nbn:de:hbz:82-opus-1375

Relevanz der Transmembran- und Intrazellulärregion von gp130, LIFR und OSMR für deren Liganden-induzierte Signaltransduktion

Hermanns, Heike Margarete (Author)

2000 & 2001

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Heike Margarete Hermanns

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2000

UmfangVI, 99 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2000

Prüfungsjahr: 2000. - Publikationsjahr: 2001

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Heinrich, P. C. (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2000-06-21

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-1375
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/56447/files/01_049.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Biowissenschaften, Biologie (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Die Familie der IL-6-Typ Zytokine ist für ihre Signalübertragung ins Zellinnere auf drei signaltransduzierende Rezeptoruntereinheiten angewiesen: gp130, LIFR und OSMR. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die signaltransduzierenden Funktionen von LIFR und gp130 hochgradig redundant sind. So rekrutiert auch die Box1/2-Region des LIFR die Janus-Kinasen Jak1, Jak2 und Tyk2; die membrandistalen Tyrosinreste sind ausreichend für eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren STAT1 und STAT3. Der OSMR hingegen rekrutiert über seinen zytoplasmatischen Tyrosinrest 861 spezifisch das Adaptorprotein Shc. Eine Mutation dieses Tyrosinrestes zu Phenylalanin resultierte in einer verringerten Aktivierung der MAP-Kinasen Erk1/2 sowie in einer reduzierten Induktion eines a2-Makroglobulin-Promotor regulierten Reportergens. Die Box1/2-Region des gp130 hat - anders als die Tyrosinmotive - keinen Modulcharakter, d.h. sie kann nicht innerhalb der zytoplasmatischen Region als eigenständige, funktionsfähige Einheit an einer beliebigen Stelle positioniert werden. Mit Hilfe von Punktmutationen wurde gezeigt, dass einzelne Aminosäuren innerhalb der Transmembranregion von gp130 für die Signaltransduktion von Bedeutung sind. Insertionen und Deletionen von Aminosäuren innerhalb der TM-Region führten zu einer veränderten Rezeptoraktivität, was die Bedeutung dieses Bereiches für die Signaltransduktion unterstreicht.

The family of IL-6-type cytokines requires three signal transducing receptor chains in order to transmit signals into cells: gp130, LIFR and OSMR. Here it could be demonstrated that the signal transducing capacities of LIFR and gp130 are highly redundant. The box1/2 region of the LIFR recruits the Janus kinases Jak1, Jak2 and Tyk2; the membrane distal tyrosine residues are sufficient for activation of the transcription factors STAT1 and STAT3. The OSMR in contrast recruits via its cytoplasmatic tyrosine residue 861 specifically the adapter protein Shc. Point mutation of this tyrosine residue to phenylalanine resulted in a reduced activation of the MAP kinases Erk1/2 as well as in a reduced induction of an a2-macroglobulin-promoter driven reporter gene. The box1/2 region of gp130 does - in contrast to the tyrosine residues - not operate as an independent, functional module, i.e. it cannot be transferred to a different position within the cytoplasmatic region of the receptor. Using point mutants it could be demonstrated that specific amino acids within the transmembrane region of gp130 are important for signal transduction. Insertions and deletions of amino acids in the transmembrane domain led to an altered receptor activity, demonstrating the importance of this region for signal transduction

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