Zur asymmetrischen Synthese von Beta-Thio-Alpha-Aminosäuren

Gaube, Gero; Enders, Dieter

doi:854

Zur asymmetrischen Synthese von Beta-Thio-Alpha-Aminosäuren

Gaube, Gero (Author)

2004

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Gero Gaube

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2004

UmfangIII, 219 S.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2004

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Enders, Dieter (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2004-03-26

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-8544
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59340/files/Gaube_Gero.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Aminosäurederivate (Genormte SW) ; Thiolgruppe (Genormte SW) ; Asymmetrische Synthese (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; Aminosäuren (frei) ; Aminonitrile (frei) ; Strecker Synthese (frei) ; 1,2-Addition (frei) ; Asymmetrische Synthese (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Ziel dieser Arbeit war die asymmetrische Synthese von beta-Thio-alpha-Aminosäuren mit chiralen Zentren in alpha- und beta-Position. Unter Verwendung der SAMP-/RAMP-Hydrazonmethode oder eines chiralen Imins wurden hierzu verschiedene retrosynthetische Ansätze verfolgt. Bei fast allen Ansätzen wurde von Bromacetaldehyd-Diethylacetal ausgegangen, welches nucleophil mit Thiolaten substituiert und sauer in die korrespondierenden Aldehyde überführt wurde. Im ersten Ansatz wurde der Aldehyd in das chirale Imin überführt und alpha-alkyliert. Aufgrund der niedrigen Diastereoselektivitäten wurde dieser Ansatz nicht weiter verfolgt. Beim zweiten Ansatz wurden die Aldehyde in die SAMP-Hydrazone überführt und wiederum alpha-alkyliert (de = 93 - =<96%). Versuche zur Quarternisierung des alpha-Zentrums konnten nur in geringen Ausbeuten und moderaten Diastereoselektivitäten (de = 43 - 61%) erreicht werden. In einer Strecker-artigen Reaktion wurden die SAMP-Hydrazone mit TMSCN zu den Hydrazinonitrilen umgesetzt (de = 90 - =<96%). Anschließende Schützung mit Benzoylchlorid und epimerisierungsfreie N,N-Bindungsspaltung mit SmI2 führte zu den geschützten Aminonitrilen. Leider konnte weder unter sauren, noch unter basischen Bedingungen eine Möglichkeit zur Hydrolyse der Nitrile zu den korrespondierenden Aminosäuren gefunden werden. Es konnte nur Zersetzung der Aminonitrile beobachtet werden. Dagegen konnte die Sulfid-Gruppe der alpha-sulfanylierten Aminonitrile zu den Sulfonen oxidiert oder die Aminogruppe mit einer Boc-Schutzgruppe ein zweites Mal geschützt werden - hier ohne Zersetzung. Als Alternative zur Strecker-artigen Reaktion wurde die Addition von metalliertem Dithian an die C,N-Doppelbindung der SAMP-Hydrazone gestestet. Dabei konnten Diastereomerenüberschüsse von bis zu 59% erreicht werden, wobei die Reaktionsbedingungen noch weiter optimiert werden müssten. Ein weiterer Ansatz ging von Brombrenztraubensaureethylsester aus. Der Ketoester wurde in das SAMP-Hydrazon überführt und anschließend mit sehr guten Diastereomerenüberschüssen (de = 90 - =<96%) alpha-alkyliert. Die folgende Hydrierung der C,N-Doppelbindung konnte nur Natriumcyanoborhydrid erreicht werden, wobei der Diastereomerenüberschuss bei nur 28% lag.

This thesis investigates in the asymmetric synthesis of beta-Thio-alpha-Aminoacids who are containing chiral centers in alpha- und beta-position. There are different approaches towards the diastereo- und enantioselektive synthesis of these amino acids described using chiral Amines or the SAMP-/RAMP-hydrazone methodology. Nearly all retrosynthetic approaches are starting with Bromacetaldehyde-Diethylacetale, which is nucleophil substituted with thiolates. After acidic hydrolyses of the acetals the correspending sulphur-substituted aldehydes are obtained. In the first approach the aldehyde is transformed into the chiral Imine and subsequently alpha-alkylated. Because of the low diastereoselectivities this approach was stopped. In the second approach the aldehydes are now transformed into the SAMP-hydrazone and then alpha-alkylated (de = 93 - =<96%). Attempts to quarternise the alpha-stereogenic center yielded only moderate diastereoselectivities (de = 43 - 61%). In a diastereoselctive Strecker-like reaktion the SAMP-hydrazones are transformed with TMSCN into the hydrazino nitriles (de = 90 - =<96%). Protection with Benzoylchloride and epimerisation free N,N-bound cleavage with SmI2 resulted the protected aminonitriles. Unhappily, no method could be found to transform the nitriles into the correspondending amino acids neither under acidic nor under basic conditions. Only decomposition can be observed. Nevertheless, the sulfidic group of the alpha-sulfanylated aminonitriles can be oxidized to the sulfones or the amino group can be protected a second time with Boc, without decomposition. As an alternative to the Strecker-like reaction with TMSCN the addition of metallated Dithian to the C,N-doublebond of the SAMP-hydrazone has been tested. In this reaction only moderate diastereomeric accesses (de = 59%) could be achieved, although the reacti conditions have to be optimized. The third approach started with Brompyruvicacid-Ethylester. The ketoester is transformed into the SAMP-hydrazone and then alpha-alkylated with high diastereomeric selectivity (de = 90 - =<96%). The following hydrogenation of the C,N-doublebound could only achieved with Sodiumcyanoborohydride, but the diastereomeric access is low (de = 28%).

OpenAccess:
PDF
(additional files)