Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltung von Tramadol-Analoga und deren industrielle Anwendbarkeit

Griebel, Carsten; Gais, Hans-Joachim

doi:525

Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltung von Tramadol-Analoga und deren industrielle Anwendbarkeit

Griebel, Carsten (Author)

2003

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Carsten Griebel

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2003

UmfangIX, 287 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2002

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Gais, Hans-Joachim (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2002-12-13

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-5254
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61392/files/Griebel_Carsten.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Chemie (frei) ; Tramadol (frei) ; Enzym (frei) ; Katalyse (frei) ; Analgetika (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung von Methoden zur Enzym-katalysierten kinetischen Racematspaltung von Tramadol-Analoga. Unter Nutzung dieser Methoden sollten beide Enantiomere von neuen analgetisch aktiven Molekülen auf Tramadol-Basis dargestellt werden. Im ersten Teil der Arbeit wurden Untersuchungen zur Enzym-katalysierten Racematspaltung von Tramadol-Analoga mit phenolischer Hydroxylgruppe durchgeführt. Es konnte am Beispiel des O-Desmethyltramadols gezeigt werden, daß sich gute Ergebnisse hinsichtlich Selektivität und Ausbeute in der Lipasen-katalysierten Hydrolyse erzielen lassen, die dazu geeignet sind die Enantiomere dieser Verbindung in einem präparativen Maßstab darzustellen. Dies ist insbesondere beachtlich, da viele analgetisch aktive Moleküle über eine aromatische Hydroxylgruppe verfügen, sonst aber über keine funktionelle Gruppe, die für eine Racematspaltung genutzt werden könnte. Als zweite Gruppe von Verbindungen wurden Tramadol-Analoga untersucht, die eine zusätzliche sekundäre Hydroxylgruppe im Cyclohexylgerüst tragen. Zu diesen Verbindungen gehören aktuelle, analgetisch aktive Entwicklungskandidaten der Grünenthal GmbH, Aachen. Es konnte gezeigt werden, daß diese Substrate sowohl in der Hydrolyse, im wäßrigen Medium, als auch in der Transacylierung, in organischen Medien, mit sehr hohen Selektivitäten und Ausbeuten in Enzym-katalysierten kinetischen Racematspaltungen umgesetzt werden können. Im besonderen die Enzym-katalysierte Hydrolyse von Cyclohexanol-Tramadol-Analoga stellt ein effizientes Verfahren zur Synthese enantiomerenreiner Verbindungen dar, da eine einfache und effiziente Aufarbeitung durch Extraktion von Ester und Alkohol bei verschiedenen pH-Werten etabliert werden konnte. Daß die Enzym-katalysierte Transacylierung im organischen Medium eine interessante Alternative zur Hydrolyse im wäßrigen Medium darstellt und geeignet ist, die Bereitstellung enantiomerenreiner Verbindungen in einem größeren Maßstab zu leisten, konnte ebenfalls an Cyclohexanol-Tramadol-Analoga gezeigt werden. Es konnte weiterhin aufgezeigt werden, daß beide Enantiomere der gewünschten Verbindung je nach Wahl des geeigneten Enzyms dargestellt werden können.

The aim of the thesis was the development of new methods for the enzymatic kinetic resolution of tramadol analogues. With these methods it should be possible to synthesize both enantiomers of new analgesics of the tramadol type. In the first part of the thesis tramadol analogues with an aromatic hydroxy group were investigated as substrates in enzymatic kinetic resolutions. It could be demonstrated, that in the lipase catalyzed hydrolysis with o-desmethyltramadol as substrate good selectivities and yields were achieved suitable for the synthesis of both enantiomers in a large scale. This is remarkable because O-desmethyltramadol is member of a large group of biologically active chiral compounds which contains, besides an aromatic hydroxy no other functional groups suitable for a hydrolase catalyzed reaction. The second group of investigated substrates has an additionally secondary hydroxy group in the cyclohexane ring system. Part of the group are biologically active molecules currently investigated by the company Grünenthal, Aachen. It could be demonstrated that these substrates could be subjected not only to the enzymatic hydrolysis but also to enzyme catalyzed transesterification with high selectivities and yields. Especially the enzyme catalyzed hydrolysis of cyclohexanol type of tramadol analogues has proven to be an easy and efficient method for the synthesis of enantiopure molecules, because the separation of the alcohol and the ester was conveniently achieved simply by extraction with variations of the pH value of the solution. Alternatively these enantiopure products could also be synthesized very successfully by transesterfication reactions in organic media. As an important aspect the it could be demonstrated that the enzymatic kinetic resolution allows for attainment of both enantiomers simply by choosing the right enzyme.

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