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001000244 245__ $$aLongitudinal monitoring of biohybrid tissue-engineered vascular grafts by multimodal molecular imaging$$cvorgelegt von Elena Rama$$honline
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001000244 502__ $$aDissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2024, Kumulative Dissertation$$bDissertation$$cRheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen$$d2024$$gFak10$$o2024-12-20
001000244 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2025
001000244 5203_ $$aGewebegefertigte Gefäßprothesen (TEVGs) stellen einen bedeutenden Fortschritt in der kardiovaskulären Chirurgie dar, indem sie durch ihre Fähigkeit zu wachsen, sich anzupassen und zu remodelieren, eine langfristige Haltbarkeit bieten, die den Bedürfnissen des Empfängers entspricht. TEVGs erreichen dies, indem sie synthetische Polymere mit biologischen Komponenten kombinieren, was einen ausgewogenen Kompromiss zwischen hoher struktureller Stabilität und biologischer Anpassungsfähigkeit bietet. Eine erfolgreiche klinische Umsetzung erfordert jedoch eine sensitive, nichtinvasive Bildgebung, um die Funktionalität, Integrität und Positionierung dieser Transplantate im Laufe der Zeit zu überwachen, von der späten in vitro Reifung bis zur frühen in vivo Einpflanzung. Ein neuartiger umfassender molekularer Bildgebungsansatz wurde entwickelt, um diesem Bedarf gerecht zu werden, wobei sowohl die Magnetresonanztomographie (MRT) als auch der Ultraschall (US) eingesetzt werden. Diese Strategie umfasst die Einbettung von superparamagnetischen Eisenoxid-Nanopartikeln (SPIONs) in abbaubare Poly(lactid-co-glycolid) (PLGA)-Fasern, die auf ein nicht abbaubares Polyvinylidenfluorid (PVDF)-Gerüst elektrogesponnen werden. Das textile Gerüst wird dann mit einer Mischung aus glatten Muskelzellen (SMZs) und Fibrin geformt, und sein Lumen wird mit Endothelzellen (EZs) ausgekleidet. Die SPIONs ermöglichen die quantitative Überwachung des Gerüstabbaus mittels MRT sowohl in vitro als auch in vivo. Zusätzlich stellt die molekulare MRT unter Verwendung von Elastin- und Kollagen-gerichteten Sonden die Bildung der extrazellulären Matrix (EZM) dar und liefert Einblicke in die biologische Remodelierung der Transplantate. Der molekulare US, der auf αvβ3-Integrine abzielt, bestätigt die Endothelintegrität, die entscheidend ist, um die Dysfunktion von TEVGs vorherzusagen, die durch entzündliche Faktoren wie TNF-α ausgelöst werden könnte.Um diese Bildgebungsstrategie zu verbessern, wurde ein hybrider 1H/19F-MRT-Ansatz eingeführt, um sowohl die nicht abbaubaren als auch die abbaubaren Komponenten von TEVGs zu markieren und zu überwachen. TEVGs, die mit einem Innendurchmesser von 1,5 mm entworfen wurden, bestehen aus 1) abbaubaren PLGA-Fasern, die SPIONs enthalten, 2) nicht abbaubaren PVDF-Gerüsten, die mit hochfluorierten thermoplastischen Polyurethan (19F-TPU)-Fasern markiert sind, und 3) Fibringel, das SMZs und EZs enthält. Die duale MRT-Technik ermöglicht die quantitative Verfolgung des PLGA-Abbaus, angezeigt durch das abnehmende SPION-Signal, während das konstante 19F-Signal die Integrität der nicht abbaubaren Komponenten im Laufe der Zeit sowohl in Bioreaktoren als auch nach subkutaner und infrarenaler Implantation bei Ratten gewährleistet. Der Abbau des PLGA wurde effektiv durch die Ablagerung von Kollagen und α-glatter Muskelaktin kompensiert. Bemerkenswerterweise wurde Elastin nur in TEVGs nachgewiesen, die in die Bauchaorta implantiert wurden, was darauf hinweist, dass das Zusammenspiel zwischen mechanischen Belastungen, konstruktiven Signalmolekülen (d.h. matrixgebundene Nanovesikel) und entzündlichen Zellen eine intensivere Remodelierung der TEVGs stimuliert und somit eine initiale Produktion von Elastin fördert. XTT-Assays und histologische Analysen bestätigten, dass die Bildgebungsmarker die EZM-Ablagerung nicht nachteilig beeinflussten oder eine unerwünschte Immunantwort des Wirts auslösten. Zusammenfassend bietet die erfolgreiche Anwendung der nichtinvasiven molekularen Bildgebung zur longitudinalen Bewertung der TEVG-Remodelierung, kombiniert mit dem innovativen hybriden 1H/19F-MRT-Ansatz, einen robusten Rahmen zur Sicherstellung einer ordnungsgemäßen Transplantateinbettung. Diese Bildgebungsstrategie bietet eine umfassende Lösung zur Überwachung von TEVGs von der in vitro Qualitätskontrolle bis zu in vivo Anwendungen und erhöht damit erheblich das Potenzial für die klinische Übersetzung von biohybriden gewebegefertigten Implantaten und ähnlichen bioingenierten Konstrukten.$$lger
001000244 520__ $$aTissue-engineered vascular grafts (TEVGs) represent a significant advancement in cardiovascular surgery by offering long-term durability through their ability to grow, adapt, and remodel in response to the host's needs. TEVGs achieve this by combining synthetic polymers with biological components, which provides a balanced compromise between high structural stability and biological adaptability. However, successful clinical implementation requires sensitive, non-invasive imaging to monitor the functionality, integrity, and positioning of these grafts over time, from late in vitro maturation to early in vivo engraftment. A novel comprehensive molecular imaging approach has been developed to meet this need, employing both magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound (US). This strategy includes the incorporation of superparamagnetic iron-oxide nanoparticles (SPIONs) within biodegradable poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) fibers, which are electrospun onto a polyvinylidene fluoride (PVDF) non-degradable scaffold. The textile scaffold is then molded with a blend of smooth muscle cells (SMCs) and fibrin, and its lumen is lined with endothelial cells (ECs). The SPIONs enable quantitative monitoring of scaffold resorption via MRI both in vitro and in vivo. Additionally, molecular MRI using elastin- and collagen-targeted probes depicts extracellular matrix (ECM) formation, providing insights into the biological remodeling of the grafts. Molecular US targeting αvβ3 integrins confirms endothelial integrity, which is crucial to predict TEVG’s dysfunction that could be induced by inflammatory factors such as TNF-α. Enhancing this imaging strategy, a hybrid 1H/19F MRI approach has been introduced to label and monitor both non-degradable and biodegradable components of TEVGs. TEVGs, designed with an inner diameter of 1.5 mm, consist of 1) biodegradable PLGA fibers incorporating SPIONs, 2) non-degradable PVDF scaffolds labeled with highly fluorinated thermoplastic polyurethane (19F-TPU) fibers and 3) fibrin gel containing SMCs and ECs. The dual MRI technique allows for quantitative tracking of PLGA degradation, indicated by the decreasing SPION signal, while the constant 19F signal ensures the integrity of the non-degradable components over time both in bioreactors and after subcutaneous and infrarenal implantation in rats. The resorption of the PLGA was effectively compensated by the deposition of collagen and α-smooth-muscle-actin. Notably, elastin was detected only in TEVGs implanted on the abdominal aorta, highlighting that the interplay between mechanical stresses, constructive signaling molecules (i.e., matrix-bound nanovesicles), and inflammatory cells stimulate a more intense remodeling of TEVGs, thus boosting an initial production of elastin. Importantly, XTT assays and histological analyses confirmed that the imaging markers did not adversely affect ECM deposition or elicit an undesirable host immune response.In conclusion, the successful application of non-invasive molecular imaging to longitudinally evaluate TEVG remodeling, combined with the innovative hybrid 1H/19F MRI approach, provides a robust framework for ensuring proper prosthesis engraftment. This imaging strategy offers a comprehensive solution for monitoring TEVGs from in vitro quality control to in vivo applications, significantly enhancing the potential for clinical translation of biohybrid tissue-engineered implants and similar bioengineered constructs.$$leng
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