&quot;Untersuchungen zu TAK1-vermittelten, NF-κB-unabhängigen Prozessen in der chronischen Leberschädigung&quot;

Küsgens, Lena; Lüscher, Bernhard; Lüdde, Tom; Pradel, Gabriele

doi:44022

"Untersuchungen zu TAK1-vermittelten, NF-κB-unabhängigen Prozessen in der chronischen Leberschädigung"

Küsgens, Lena^RWTH*

2025

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Master of Science Lena Küsgens

ImpressumAachen 2025

Umfang93 Seiten : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Lüscher, Bernhard (Thesis advisor)^RWTH* ; Lüdde, Tom (Thesis advisor)^RWTH* ; Pradel, Gabriele (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-02-17

Online
URL: https://digitale-objekte.hbz-nrw.de/storage2/2025/03/31/file_10/9857338.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Immer mehr Menschen erkranken im Laufe ihres Lebens an einer Lebererkrankung. Diese kann u.a. durch eine ungesunde Lebensweise bzw. durch virale Infektionen oder eine genetische Prädisposition induziert werden. Aus diesem Grund wird die Forschung an zugrundeliegenden Mechanismen, die zu einer Erkrankung führen, aber auch die Forschung an klinischen Therapiemöglichkeiten von immer größerer Bedeutung. In der Vergangenheit konnte bereits aufgeklärt werden, dass die Kinase „Transforming Growth Factor-$\beta$ Activated Kinase“ (TAK1) bei der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) und einer Cholestase eine relevante Rolle spielt. Durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors „Nuclear Factor kappa-B“ (NF-$\kappa$B) und die daraus resultierende Inhibierung von Zelltodmechanismen wie Apoptose und Nekroptose sowie zusätzliche Phosphorylierung von regulatorischen Proteinen kann die funktionsfähige Kinase TAK1 eine Erkrankung der Leber weitestgehend verhindern. Eine Deletion dieser Kinase in murinen Leberparenchymzellen (LPC) führt dementsprechend zu einer HCC- und Cholestase-Entstehung (TAK1$^{\text{LPC-KO}}$).In dieser Doktorarbeit wurde die Rolle von NF-$\kappa$B in einer durch TAK1-Deletion verursacht erkrankten Leber untersucht. Hierfür wurde ein Mausmodell des Genotyps TAK1$^{\text{LPC-KO}}$/IKK2$^{\text{LPC-ca}}$ erstellt und analysiert. In diesen Mauslebern wird NF-$\kappa$B trotz TAK1-Deletion aktiviert, indem die Kinase „I$\kappa$B kinase 2“ (IKK2) hyperaktiviert vorliegt. Es stellte sich heraus, dass aktiviertes NF-$\kappa$B in TAK1-defizienten LPC eine HCC-Entstehung verhindern kann. Der cholestatische Effekt wurde jedoch durch eine Hyperaktivierung von NF-$\kappa$B verstärkt, indem die Gallengänge durch einen vermutlich nekroptotischen Zelltodmechanismus der Cholangiozyten beeinträchtigt werden. Dies hat eine Transdifferenzierung der Hepatozyten in Cholangiozytenvorläuferzellen zur Folge, die jedoch ebenfalls aufgrund einer vermutlichen vermehrten Nekroptose der transdifferenzierten Zellen nicht abgeschlossen werden kann.Die Folge dieser Tatsache sind die Akkumulation von Gallensäuren in der Leber und im Blut der TAK1$^{\text{LPC-KO}}$/IKK2$^{\text{LPC-ca}}$-Mäuse. Diese sind wiederum schädlich für die Nieren der Mäuse, sodass diese innerhalb von 6 bis 16 Wochen nach Geburt an einer Niereninsuffizienz, die auch als cholämische Nephropathie bezeichnet wird, sterben. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass NF-$\kappa$B im Zusammenhang mit einer TAK1-Deletion in der murinen Leber den apoptotischen Zelltod der Hepatozyten verhindern kann, den nekroptotischen Zelltod in Cholangiozyten jedoch verstärkt, der im Endeffekt sogar zum verfrühten Tod der Mäuse führt. Insgesamt konnten mit Hilfe dieser Doktorarbeit die Zusammenhänge und molekularen Mechanismen von TAK1 und NF-$\kappa$B in Cholangiozyten besser aufgeklärt werden. Die daraus resultierenden Ergebnisse könnten die Forschung an möglichen klinischen Therapien für die Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen weiter voranbringen.

More and more people are developing liver disease in the course of their lives. This can be induced by an unhealthy lifestyle, viral infections, or a genetic predisposition. For this reason, research into the underlying mechanisms that lead to the disease, as well as research into clinical treatment options, is becoming increasingly important. In the past, it has already been shown that the kinase “Transforming Growth Factor-$\beta$ Activated Kinase” (TAK1) plays a relevant role in the development of hepatocellular carcinoma (HCC) and cholestasis. By activating the transcription factor “Nuclear Factor kappa-B” (NF-$\kappa$B) and the resulting inhibition of cell death mechanisms such as apoptosis and necroptosis as well as additional phosphorylation of regulatory proteins, the functional kinase TAK1 can largely prevent liver disease. Accordingly, deletion of this kinase in murine liver parenchymal cells (LPC) leads to the development of HCC and cholestasis (TAK1$^{\text{LPC-KO}}$). In this doctoral thesis, the role of NF-$\kappa$B in a liver affected by TAK1 deletion was investigated. For this purpose, a mouse model of the TAK1$^{\text{LPC-KO}}$/IKK2$^{\text{LPC-ca}}$ genotype was created and analyzed. In these mouse livers, NF-$\kappa$B is activated despite TAK1 deletion by hyperactivation of the kinase “I$\kappa$B kinase 2” (IKK2). It turned out that activated NF-$\kappa$B can prevent HCC development in TAK1-deficient mice. However, the cholestatic effect was enhanced by hyperactivation of NF-$\kappa$B by destroying bile ducts through a presumably necroptotic cell death mechanism of cholangiocytes. This results in transdifferentiation of the hepatocytes into precursor cells of the cholangiocytes, which, however, also cannot be completed due to a presumed increased necroptosis of the transdifferentiated cells. This results in the accumulation of bile acids in the liver and blood of TAK1$^{\text{LPC-KO}}$/IKK2$^{\text{LPC-ca}}$ mice. These are harmful to the kidneys of the mice, causing them to die within 6 to 16 weeks after birth from renal insufficiency, also known as cholemic nephropathy.In summary, NF-$\kappa$B can prevent apoptotic cell death of hepatocytes in the context of TAK1 deletion in the murine liver, but enhances necroptotic cell death in cholangiocytes, which ultimately leads to premature death of the mice.Overall, with the help of this doctoral thesis, the connections and molecular mechanisms of TAK1 and NF-$\kappa$B could be clarified better. These findings could further advance research into potential clinical therapies for the treatment of cholestatic liver diseases.

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