Excitatory/inhibitory imbalance in schizophrenia : a multimodal approach

Suslova, Mariia; Spehr, Marc; Lampert, Angelika; Zenke, Martin; Gaebler, Arnim

doi:HT031167815

Excitatory/inhibitory imbalance in schizophrenia : a multimodal approach

Suslova, Mariia^RWTH*

2025 & 2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Mariia Suslova, M.Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Zenke, Martin (Thesis advisor)^RWTH* ; Spehr, Marc (Thesis advisor)^RWTH* ; Gaebler, Arnim (Thesis advisor)^RWTH* ; Lampert, Angelika (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-06-03

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-05085
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1012667/files/1012667.pdf

Einrichtungen

Projekte

GRK 2150 - GRK 2150: Neuronale Grundlagen der Modulation von Aggression und Impulsivität im Rahmen von Psychopathologie (269953372) (269953372)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
NMDAR (frei) ; NMDARenia (frei) ; iPSC-derived neurons (frei) ; patch clamp (frei) ; schizophrenia (frei) ; voltage-gated sodium channels (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Schizophrenie (SZ) ist eine komplexe Störung, die eine Kombination aus genetischen, neurobiologischen und umweltbedingten Faktoren umfasst, welche gemeinsam die normale Gehirnfunktion beeinträchtigen und die soziale Funktionsfähigkeit sowie die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinflussen. Die Ätiologie der Störung ist multifaktoriell und umfasst genetische, neurobiologische und umweltbedingte Faktoren. Forschungen haben ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer (E/I) Neurotransmission als einen zentralen Bestandteil der Pathophysiologie der SZ hervorgehoben. Diese Dysregulation kann auf Anomalien im Glutamatsystem zurückzuführen sein, einschließlich Funktionsstörungen in spannungsgesteuerten Natriumkanälen (VGSCs) wie NaV1.2 oder in N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDARs), die beide eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der neuronalen Erregbarkeit und der Netzwerkintegrität spielen. Spannungsgesteuerte Natriumkanäle sind entscheidend für die neuronale Erregbarkeit, und Varianten im SCN2A-Gen (kodierend für NaV1.2) werden mit SZ in Verbindung gebracht. Diese Mutationen, die oft zu einem Funktionsverlust (LoF) führen, verändern die Kanalkinetik und können potenziell zu einem exzitatorischen/inhibitorischen Ungleichgewicht beitragen. In dieser Arbeit habe ich spezifische, mit Schizophrenie assoziierte SCN2A-Varianten charakterisiert – R850P, V1282F und S1656P. Mittels Patch-Clamp-Elektrophysiologie konnte ich zeigen, dass alle drei Varianten einen Funktionsverlust für NaV1.2 bewirken. Um die NMDAR-Hypothese der SZ weiter zu untersuchen, generierte ich induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) aus SZ-Patienten und differenzierte sie zu Neuronen, um die NMDAR-Funktionsstörungshypothese der SZ zu erforschen. Ich etablierte Protokolle, um die NMDAR-Funktion direkt mittels Patch-Clamp und Calcium-Imaging zu untersuchen, mit dem Ziel, das E/I-Gleichgewicht in patientenspezifischen Zellmodellen zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass NaV1.2 LoF-Varianten zum E/I-Ungleichgewicht bei SZ beitragen und dass die Etablierung patientenspezifischer iPSC-Modelle wertvolle Einblicke in NMDAR-bezogene Mechanismen bieten und eine Plattform zur Erprobung potenzieller pharmakologischer Interventionen darstellen könnte. Dieser duale Ansatz deutet darauf hin, dass die Modulation von VGSCs zusammen mit gezielten NMDAR-Therapien ein therapeutisches Potenzial zur Behandlung der Symptome der Schizophrenie haben könnte.

Schizophrenia (SZ) is a complex disorder that collectively disrupt normal brain function, significantly impacting patients' social functioning and quality of life. The disorder’s etiology is multifactorial, involving genetic, neurobiological, and environmental factors. Research has emphasized an imbalance in excitatory and inhibitory (E/I) neurotransmission as a core component of SZ pathophysiology. Dysregulation in this balance may stem from abnormalities in the glutamate system, including dysfunctions in voltage-gated sodium channels (VGSCs / NaV) like NaV1.2, or in N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), both of which play crucial roles in maintaining neuronal excitability and network dynamics. Voltage-gated sodium channels play a crucial role in neuronal excitability, and variants in SCN2A gene (encoding NaV1.2) are associated with SZ. These variants, often resulting in loss-of-function (LoF) effects, have been shown to alter channel kinetics, potentially leading to excitatory/inhibitory dysregulation. In this thesis, I characterized specific schizophrenia-linked SCN2A variants — R850P, V1282F, and S1656P using HEK293T cells as a heterologous expression system. Empoying patch clamp electrophysiology, I demonstrated that all three of them have loss-of-function effect on NaV1.2 function. To further investigate the NMDAR hypothesis of SZ, I generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from patients with SZ and established the protocols to differentiate them into central cortical neurons and directly examine NMDAR function via patch clamp and calcium imaging, aiming to assess E/I balance in patient-specific cellular models. The respective findings underscore that NaV1.2 LoF variants may contribute to E/I imbalance in SZ, and the establishment of patient-specific iPSC models could offer valuable insights into NMDAR-related mechanisms of SZ. These cellular models may provide a platform for testing potential pharmacological interventions. This dual approach suggests that VGSC modulation, along with targeted NMDAR therapies, may hold therapeutic potential in managing the symptoms of schizophrenia.

OpenAccess:
PDF
(additional files)