Auger electron-emitting nanotheranostics for image-guided radio-chemotherapy against triple-negative breast cancer

Schäfer, Laura; Herrmann, Andreas; Schillberg, Stefan Johannes

doi:44529

Auger electron-emitting nanotheranostics for image-guided radio-chemotherapy against triple-negative breast cancer

Schäfer, Laura^RWTH*

2025

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Laura Schäfer (M. Sc.)

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Schillberg, Stefan Johannes (Thesis advisor)^RWTH* ; Herrmann, Andreas (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-06-02

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-05979
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1014255/files/1014255.pdf

Einrichtungen

Projekte

GRK 2375 - GRK 2375: Tumor-Targeted Drug Delivery (331065168) (331065168)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Auger electron (frei) ; PARP (frei) ; PET (frei) ; SPECT (frei) ; TNBC (frei) ; drug delivery (frei) ; nuclear medicine (frei) ; polymeric micelles (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Radio-Nanomedizin, die Kombination von Strahlentechnologie oder Nuklearmedizin mit Nanomedizin, ist ein aufstrebendes und vielversprechendes Feld in der nuklearmedizinischen Bildgebung und Therapie. Ein besonderes Interessengebiet ist der BRCA-mutierte (BRCAmut) triple-negative Brustkrebs (TNBC), eine aggressive Krebsform, die häufig mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) behandelt wird. Obwohl PARPi das Überleben verlängern können, bieten sie keinen kurativen Effekt. Auger-Elektron-emittierende Radiopharmaka haben sich als vielversprechend für die Radionuklidtherapie von BRCAmut TNBC erwiesen, indem sie effektiv DNA-Doppelstrangbrüche induzieren, wenn sie sich in unmittelbarer Nähe zur DNA befinden. In diesem Zusammenhang wurde bereits ein Auger-Elektron-emittierendes Radiopharmakon [123/125I]I-PARPi-01 entwickelt und in BRCAmut TNBC evaluiert. Allerdings wies es, wie viele andere Radiopharmaka, mehrere Nachteile in vivo auf, insbesondere eine geringe Wasserlöslichkeit, eine schnelle enzymatische Zersetzung, eine rasche Ausscheidung und eine geringe Tumorakkumulation, was zu einer suboptimalen therapeutischen Wirksamkeit führte. Um diese Probleme zu beheben, hat sich die Verpackung von kleinen Molekülen in Nanopartikeln als vielversprechend erwiesen. Sogenannte „Drug-Delivery-Systeme“ im nanogrößen-Bereich haben sich als effektiv erwiesen, um die Stabilität von Arzneimitteln zu erhöhen und die Biodistribution zu verbessern, wodurch die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel gesteigert wird. Unter den verschiedenen Drug-Delivery-Systemen werden polymere Mizellen häufig für die Verpackung hydrophober Arzneimittel gegen Krebs verwendet. Sie bieten zudem eine modulare Plattform, die die simultane Verpackung mehrerer Arzneimittel ermöglicht, wodurch Kombinationsnanotherapien realisiert werden können. In dieser Dissertation wurden physikalisch stabilisierte Mizellen auf der Basis von mPEG b-p(HPMAm-Bz) Blockcopolymeren verwendet, um den hydrophoben, radioaktiv markierten Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor [123/125I]I-PARPi-01 und das nicht-radioaktive Gegenstück I-PARPi-01 simultan zu verpacken. Die co-beladenen Mizellen wiesen Durchmesser von etwa 70 nm auf, mit einer homogenen Größenverteilung und sphärischer Morphologie. Die Verkapselungseffizienz für beide Moleküle lag bei über 80 %, und beide Moleküle wurden effektiv aus den Mizellen freigesetzt. Die Verpackung des Radiopharmakons in Mizellen verbesserte seine Stabilität in vitro um etwa das 10-fache. In vivo SPECT/CT-Messungen unter Verwendung von 123I bestätigten diese Ergebnisse und zeigten eine verlängerte Zirkulationszeit, verbesserte Tumorakkumulation und verlangsamte enzymatische Zersetzung des Radiopharmakons, wenn er in polymeren Mizellen im Vergleich zum freien Radiopharmakon verpackt war. Die doppelt (radioaktiv und nicht-radioaktiv) beladenen Mizellen zeigten, im Vergleich zur Co-Verabreichung der freien Arzneimittel, nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung eine verbesserte antitumorale Wirksamkeit. 14 Tage nach der Verabreichung wurde eine Reduktion des Tumorvolumens um 50 % festgestellt. Darüber hinaus bestätigten ex vivo immunhistochemische Analysen der Tumoren diese Ergebnisse, indem sie zytotoxische Effekte in der Gruppe, die mit den Mizellen behandelt wurde, zeigten, während in den Exkretionsorganen keine zytotoxischen Effekte festgestellt werden konnten. Zusammenfassend zeigte diese neu entwickelte co-beladene Mizellenformulierung in vivo eine verbesserte Abschirmung des Radiopharmakons vor enzymatischer Degradierung, eine verlängerte Blutzirkulation und eine verbesserte tumorale Aufnahme, was insgesamt zu einer erhöhten therapeutischen Wirksamkeit in einem BRCA-mutierten triple-negativen Brustkrebsmodell im Vergleich zur Verabreichung der Verbindungen in ihrer nicht verpackten Form führte. Das aufstrebende Feld der Radio-Nanomedizin birgt das Potenzial, die Wirksamkeit und Sicherheit der traditionellen endogenen Strahlentherapie zu verbessern.

Radio-nanomedicine, the combination of radiation technology or nuclear medicine with nanomedicine, is an emerging and promising field in nuclear imaging and therapy. BRCA-mutated (BRCAmut) triple-negative breast cancer (TNBC), the most aggressive form of breast cancer that is often treated with poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) has been evaluated as a potential tumor entity using radio-nanomedicine. While PARPi can prolong survival, they do not provide a curative effect. Auger electron-emitting radiotherapeutics have shown promise for radionuclide therapy of BRCAmut TNBC by effectively inducing DNA double-strand breaks, when located in close proximity to the DNA. In this context, an Auger-electron emitting therapeutic based on [123/125I]I-PARPi-01 was recently developed and evaluated for BRCAmut TNBC. However, as many other radiotracers, it presented several drawbacks when administered in vivo, particularly low water-solubility, a rapid enzymatic degradation, rapid clearance, and low tumor accumulation, thereby resulting in suboptimal therapeutic performance. To overcome these issues, encapsulating drugs within nanocarriers has shown promise. Nanoscale drug delivery systems have proven effective in enhancing drug stability and improving biodistribution and tumor targeting, together potentiating anticancer therapy performance. Among the different drug delivery systems, polymeric micelles are widely used for hydrophobic drug delivery and hold high promise as modular platforms for multidrug delivery, thus enabling drug combination nanotherapies. In this thesis, a theranostic polymeric micelle co-formulation of Auger electron-emitting and SPECT-imageable 123/125I-PARPi with the non-radioactive counterpart was developed for improved radio-chemotherapy combination in BRCAmut TNBC. For that purpose, physically stabilized micelles have been employed based on mPEG-b-p(HPMAm-Bz) block copolymers to co-encapsulate the hydrophobic radiolabeled poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor [123/125I]I-PARPi-01 and the non-radioactive counterpart I-PARPi-01. The co-loaded micelles showed diameters around 70 nm, with homogeneous size distribution and spherical morphology. Both drugs were efficiently encapsulated and effectively co-delivered by the micelles. The micelle formulation improved the PARPi tracer stability in biological media. In vivo SPECT/CT measurements using 123I corroborated these findings and demonstrated prolonged circulation times, enhanced tumor accumulation, and slowed tracer degradation when encapsulated in polymeric micelles as compared to the free tracer. The double (Auger electron-emitting 125I-radioactive and non-radioactive PARPi) drug-loaded micelles showed improved antitumor efficacy after a single intravenous administration, with a 50 % reduction in tumor volume observed after 14 days of treatment, in comparison to the co-administration of the free drugs (also confirmed via ex vivo immunohistochemical analysis), while being well-tolerated. Taken together, this newly developed Auger electron emitting co-loaded micelle formulation demonstrated enhanced in vivo tracer stability, prolonged blood circulation, and improved tumoral uptake, together potentiating PARPi therapeutic performance in BRCAmut TNBC and underscoring the potential of radio-nanomedicine combinations in difficult-to-treat cancers, including beyond TNBC and towards eventual clinical investigations.

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