How to deal with bias in clinical studies?

Wied, Stephanie; Schulz, Volkmar Adolf; Hilgers, Ralf-Dieter

doi:10.18154/RWTH-2025-06182

How to deal with bias in clinical studies?

Wied, Stephanie^RWTH*

2025

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Stephanie Wied, M. Sc. RWTH

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2025, Kumulative Dissertation

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Hilgers, Ralf-Dieter (Thesis advisor)^RWTH* ; Schulz, Volkmar Adolf (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-07-04

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-06182
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1014609/files/1014609.pdf

Einrichtungen

Institut und Lehr- und Forschungsgebiet Medizinische Statistik (526501-1 ; 925020)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
external data (frei) ; family wise error rate (frei) ; innovative trial design (frei) ; power (frei) ; randomized controlled trial (frei) ; selection bias (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die geeignetste Methode zur Bewertung von Behandlungseffekten in der klinischen Forschung ist die Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT). Deren Durchführung kann jedoch eine Herausforderung darstellen, insbesondere bei kleinen Populationsgruppen. Die Herausforderungen können sowohl in der Planungsphase einer klinischen Studie als auch zu einem späteren Zeitpunkt auftreten, wenn Lösungsansätze nicht mehr durchführbar sind. Diese Arbeit befasst sich mit der Frage, wie verzerrte Schätzungen in Zukunft vermieden werden können oder wie das Ausmaß von Bias in vorliegenden Studien quantifiziert werden kann. Im Rahmen dieser Arbeit wird das Fill-it-up-Designs zur Einbeziehung historischer Kontrolldaten in RCTs mit zweiarmigem Parallelgruppendesign evaluiert. Um verzerrte Schätzungen zu vermeiden, untersucht das Design die Vergleichbarkeit der historischen und randomisierten Kontrollen durch einen Äquivalenz-Pretest. Die Leistungsfähigkeit dieses Studiendesigns wird im Hinblick auf die family wise error rate und die Power untersucht. Darüber hinaus wird eine Sekundäranalyse der EPISTOP-Studie durchgeführt, um die Ergebnisse der ursprünglichen Studie mit einer Bias-korrigierten Analyse zu unterstützen. Dazu wurde ein Parameter in das statistische Modell aufgenommen, der den Selection Bias Effekt als Einflussfaktor auf den entsprechenden Endpunkt darstellt, sodass Bias-korrigierte Schätzungen des Behandlungseffekts resultieren. Das zweistufige Fill-it-up-Design stellt eine frequentistische Methode zur Einbeziehung historischer Kontrolldaten für verschiedene Studiendesigns dar, die unter den untersuchten Bedingungen die family wise error rate von 5% einhält. Die statistische Reanalyse der Rohdaten der EPISTOP-Studie stützt die veröffentlichten Ergebnisse und zeigt keinen zusätzlichen Bias durch die Randomisierung. Zusammenfassend wird deutlich, dass die Vermeidung und Quantifizierung von Bias in zukünftigen klinischen Studien berücksichtigt werden sollte, um zuverlässige Studienergebnisse zu gewährleisten.

The most appropriate method to assess the effect of an intervention in clinical research is to conduct a randomized controlled trial (RCT). However, conducting an RCT can be challenging, particularly in areas involving small population groups. These challenges can occur during the planning stage of a clinical trial and may also arise later on, when approaches to overcome them may no longer be feasible. This thesis deals with the question of how to prevent biased estimates in future or quantify the amount of bias in present comparative clinical trials. Within the scope of this thesis, the performance of the Fill-it-up-design for the inclusion of historical control data in RCTs with two arm parallel group design is evaluated. To prevent biased estimates the design investigates the comparability of the historical and randomized controls performing an equivalence pre-test. The performance of this study design is investigated with regard to family wise error rate and power. Furthermore a secondary analysis of the EPISTOP trial is performed to support the original trials results with a bias-corrected analysis. For this a parameter was included in the statistical model that represents the effect of selection bias as an influencing factor on the corresponding endpoint, resulting in bias-corrected estimates of the treatment effect for the primary and secondary endpoints. The two-stage Fill-it-up-design represents a frequentist method for including historical control data for different study designs which complies with the family wise error rate of 5% under the specific conditions that were examined. The statistical reanalysis of the raw study data of the EPISTOP trial supports the published results and does not demonstrate additional bias due to randomization. In summary, it becomes clear that the prevention and quantification of bias should be taken into account in future clinical studies to ensure reliable study results.

OpenAccess:
PDF
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