Identification of novel peptidic mediators involved in gut-liver and heart-kidney crosstalk

Bagarolo, Giulia Ilaria; Jankowski, Joachim; Blank, Lars M.; Schurgers, Leon

doi:HT031315462

Identification of novel peptidic mediators involved in gut-liver and heart-kidney crosstalk = Identifizierung neuartiger peptidischer Mediatoren, die an der Kommunikation zwischen Darm und Leber sowie zwischen Herz und Niere beteiligt sind

Bagarolo, Giulia Ilaria^RWTH*

2025

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Giulia Ilaria Bagarolo, M. Sc. Molecular Biology and Evolution

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Jankowski, Joachim (Thesis advisor)^RWTH* ; Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Schurgers, Leon (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-10-16

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-09110
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1020590/files/1020590.pdf

Einrichtungen

Projekte

CaReSyAn - Combatting the CardioRenal Syndrome: towards an integrative Analysis to reduce cardiovascular burden in chronic kidney disease (764474) (764474)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
cardiorenal syndrome (frei) ; chronic kidney disease (frei) ; gut-liver crosstalk (frei) ; heart-kidney crosstalk (frei) ; portal hypertension (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Die Wechselwirkung zwischen Organen ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Regulation, Kommunikation und Homöostase entfernter Organe verbessert. In der Literatur wird häufig berichtet, wie die Funktionsstörung eines Organs andere Organe beeinflusst und zu verschiedenen Syndromen und Störungen führt. Einige der am besten untersuchten Organverbindungen konzentrieren sich auf Darm, Leber, Niere, Herz und Lunge. Ziel dieser Arbeit war es, Biomoleküle zu untersuchen, die an zwei wichtigen Wechselwirkungen beteiligt sind: der Darm-Leber- und der Herz-Nieren-Wechselwirkung, insbesondere im Zusammenhang mit chronischer Leberzirrhose (CLC)-induzierter portaler Hypertonie und kardiorenalem Syndrom (CRS). Die Beziehungen zwischen den Organen werden häufig durch zirkulierende Peptide und Metaboliten reguliert, die allgemein als Krankheitsmarker gelten. Viele dieser Marker sind jedoch noch unbekannt. Der rote Faden dieser Forschung war der Einsatz der Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) zur Isolierung und Untersuchung von aus dem Plasma stammenden Mediatoren, die an der portalen Hypertonie und dem kardiorenalen Syndrom beteiligt sind. Im ersten Teil der Arbeit wurde Plasma von Patienten mit portaler Hypertonie, die sich einer transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt-Operation (TIPS) unterzogen, gesammelt und untersucht, um Mediatorveränderungen nach der TIPS-Intervention zu identifizieren und potenzielle vom Darm freigesetzte Biomoleküle zu entdecken. Durch die Kombination des LC-MS-Nicht-Target-Ansatzes mit statistischer Analyse wurden 12 unterschiedlich reichlich vorhandene Biomoleküle identifiziert. Von diesen waren zehn nach der TIPS-Intervention drastisch reduziert, und der Darm setzte möglicherweise zwei Peptide frei. Im Hinblick auf die Wechselwirkung zwischen Herz und Niere im Zusammenhang mit CRS untersuchten wir die Funktion eines neuartigen Nierenmarkers, der aus modifiziertem Tryptophan, C-Mannosyl-Tryptophan (CMW), gewonnen wird, als potenziellen Kandidaten für ein urämisches Toxin. CMW wurde zunächst mittels LC-MS in einer Kohorte von CKD-Patienten identifiziert und seine durchschnittliche Konzentration geschätzt. Die modifizierte Aminosäure korrelierte mit höheren kardiovaskulären Ereignissen und Bluthochdruck. Um CMW als potenzielles neues urämisches Toxin zu etablieren, wurden in vitro-Experimente mit menschlichen Aortenendothelzellen (HAoECs) mit CMW stimuliert. Die Ergebnisse zeigten, dass CMW eine Signalkaskade auslöste, an der p38, VCAM1 und VE-Cadherin beteiligt waren, was wahrscheinlich zu einer Störung der Endothelzellbarriere und einer möglichen Leukozytenextravasation führte. Die Störung der Endothelbarriere und die Leukozytenmigration sind Prozesse, die mit Entzündungen und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang stehen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie zehn Biomarker-Kandidaten für portale Hypertonie bei Patienten mit CLD identifiziert hat, deren Beteiligung an der Regulierung der pathologischen Wechselwirkung zwischen Darm und Leber noch bestätigt werden muss. Darüber hinaus wurden zwei potenzielle, vom Darm freigesetzte Peptide identifiziert, die weitere Einblicke in die Beziehung zwischen Darm und Leber liefern können. Im Zusammenhang mit dem kardiorenalen Syndrom wurde gezeigt, dass die neuartige modifizierte Aminosäure CMW, die in der Literatur bereits mit der Nierenfunktion in Verbindung gebracht wird, mit kardiovaskulären Ereignissen korreliert und möglicherweise eine Entzündungskaskade auslöst, die zur Entstehung und zum Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Diese Ergebnisse untermauern die enge Verbindung zwischen Niere und Herz und weisen auf die Notwendigkeit weiterer Forschung hin, um die Beteiligung von CMW an der Wechselwirkung zwischen Herz und Niere zu bestätigen.

Organ crosstalk is crucial as it enhances distant organs' regulation, communication, and homeostasis. Literature frequently reports how the dysfunction of one organ influences others, leading to various syndromes and disorders. Some of the most studied organ connections focus on the gut, liver, kidney, heart, and lungs. This thesis aimed to investigate biomolecules involved in two main crosstalks: the gut-liver and the heart-kidney, specifically in relation to chronic liver cirrhosis (CLC)-induced portal hypertension and cardiorenal syndrome (CRS). The relationships between organs are often regulated by circulating peptides and metabolites, which are generally considered disease markers. However, many of these markers are still unknown. The common thread of this research was the employment of liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) to isolate and investigate plasma-derived mediators involved in portal hypertension and cardiorenal syndrome. In the first part of the thesis, plasma from patients suffering from portal hypertension and undergoing the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) was collected and investigated to identify mediator changes after TIPS intervention and to discover potential gut-released biomolecules. By coupling the LC-MS non-targeted approach with statistical analysis, 12 differentially abundant biomolecules were identified. Of these, ten were drastically decreased after TIPS intervention, and the gut potentially released two peptides. Regarding the heart-kidney crosstalk in the context of CRS, we investigated the function of a novel renal marker derived from modified tryptophan, C-mannosyltryptophan (CMW), as a potential uremic toxin candidate. CMW was first identified via LC-MS in a cohort of CKD patients, and its average concentration was estimated. The modified amino acid correlated with higher cardiovascular events and hypertension. To establish CMW as a potential novel uremic toxin, in vitro experiments with human aortic endothelial cells (HAoECs) were stimulated with CMW. The results showed that CMW initiated a signalling cascade involving p38, VCAM1, and VE-cadherin, leading to probable endothelial cell barrier disruption and possible leukocyte extravasation. Endothelial barrier disruption and leukocyte migration are processes related to inflammation and the development of cardiovascular diseases. In conclusion, this research identified ten biomarker candidates for portal hypertension in patients with CLD, whose involvement in regulating pathological gut-liver crosstalk needs confirmation. Additionally, two potential gut-released peptides were identified, which can provide further insight into the intestine-liver relationship. In the context of cardiorenal syndrome, the novel modified amino acid CMW, already associated with renal function in literature, was shown to correlate with cardiovascular events and potentially trigger an inflammation cascade, leading to the genesis and progression of cardiovascular diseases. These findings further support the close connection between the kidney and heart, indicating the need for further research to confirm the involvement of CMW in the heart-kidney crosstalk.

OpenAccess:
PDF
(additional files)