h1

001022314 001__ 1022314
001022314 005__ 20251218054944.0
001022314 0247_ $$2HBZ$$aHT031325642
001022314 0247_ $$2Laufende Nummer$$a44836
001022314 0247_ $$2datacite_doi$$a10.18154/RWTH-2025-09943
001022314 037__ $$aRWTH-2025-09943
001022314 041__ $$aEnglish
001022314 082__ $$a530
001022314 1001_ $$0P:(DE-588)1382846010$$aSudha Bhagavath Eswaran, Vishal$$b0$$urwth
001022314 245__ $$aNaᵥ-igating voltage-gated sodium channels : structure, biophysics and modulation$$cvorgelegt von Sudha Bhagavath Eswaran, Vishal M. Sc.$$honline
001022314 260__ $$aAachen$$bRWTH Aachen University$$c2025
001022314 300__ $$a1 Online-Ressource : Illustrationen
001022314 3367_ $$02$$2EndNote$$aThesis
001022314 3367_ $$0PUB:(DE-HGF)11$$2PUB:(DE-HGF)$$aDissertation / PhD Thesis$$bphd$$mphd
001022314 3367_ $$2BibTeX$$aPHDTHESIS
001022314 3367_ $$2DRIVER$$adoctoralThesis
001022314 3367_ $$2DataCite$$aOutput Types/Dissertation
001022314 3367_ $$2ORCID$$aDISSERTATION
001022314 502__ $$aDissertation, RWTH Aachen University, 2025$$bDissertation$$cRWTH Aachen University$$d2025$$gFak01$$o2025-11-18
001022314 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
001022314 5203_ $$aSpannungsgesteuerte Natriumkanäle (Navs) sind wichtig für die Übertragung elektrischer Reize durch Neuronen und erzeugen den schnellen Aufstrich der Aktionspotenziale. Verschiedene Kanalopathien dieser Membranproteine führen zu einer Vielzahl von klinischen Krankheitsphänotypen, die sich grob in eine Verstärkung oder einen Verlust der Funktion einteilen lassen. Wenn wir verstehen, wie diese Kanäle entweder physiologisch oder extern durch künstlich hergestellte chemische Verbindungen moduliert werden können, wird dies unser Verständnis der Funktionsweise dieser Kanäle verbessern und bessere Strategien zur Behandlung von Krankheiten ermöglichen. In dieser Arbeit untersuche ich die modulatorischen Aspekte von Navs anhand verschiedener Systeme, die als Beispiel für physiologische (Punktmutationen, Membranzusammensetzung) oder künstliche Nav-Modulation dienen: 1. Ich verwende eine Kombination aus grobkörniger Molekulardynamik, Ganzzell-PatchClamp- und extrazellulären Protein-Tagging-Techniken, um zu zeigen, dass eine Loss-of-Function-Mutation, die sich in der Membran befinden kann, die Geometrie der äußeren Pore stören und damit die Ionenleitung blockieren kann. 2. Ich verwende ein modifiziertes Protokoll für grobkörnige Molekulardynamik, um zu zeigen, wie wichtig die Geometrie der Kanalstruktur für die Gewährleistung einer ordnungsgemäßen schnellen Inaktivierung ist und wie diese bei Funktionsgewinnmutationen gestört wird. 3. Ich zeige mit In-vitro- und In-silico-Experimenten, dass der Cholesteringehalt der Zellmembran für das korrekte Nav1.7-Gating entscheidend ist und dass eine pharmakologische Reduzierung des Cholesterins zu einer Funktionssteigerung von Nav1.7 führt. 4. Ich sage voraus, dass die Lokalanästhesiestelle die wahrscheinlichste Bindungsstelle für den α-Adrenorezeptorblocker Phentolamin in Navs ist, indem ich computergestützte Andockstrategien für Arzneimittel anwende. In meiner Dissertation stelle ich ein neues Paradigma zum Verständnis der Struktur-Funktions-Beziehungen von Navs vor, indem ich verschiedene In-silico-Tools mit In-vitro-Techniken kombiniere. Auf molekularer Ebene etabliere ich Methoden zur Visualisierung und Analyse struktureller Veränderungen und verbinde sie mit mechano-funktionellen Signaturen. Außerdem validiere ich diese Signaturen mit In-vitro-Tools auf zellulärer Ebene. Dies wiederum ermöglicht die Untersuchung von Struktur-Funktions-Beziehungen aus verschiedenen Blickwinkeln und erweitert unser Verständnis der Wechselwirkungen von Navs mit der Zellmembran und der Modulation durch externe Medikamente.$$lger
001022314 520__ $$aVoltage-gated sodium channels (Navs) are important for the transmission of electrical stimuli across neurons, creating the upstroke phase of an action potential. Various channelopathies in these membrane proteins lead to a variety of clinical disease phenotypes, broadly categorizable into either gain or loss of function. Thus, understanding how these channels can be modulated either physiologically or externally by artificially generated compounds will improve our understanding of how these channels function, allowing better strategies for treatment of diseases. In this thesis, I explore the modulatory aspects of Navs using various systems as an example for either physiological (point mutations, membrane composition) or artificial Nav modulation: 1. I utilize a combination of coarse-grained molecular dynamics, whole-cell patch clamp and extracellular protein tagging techniques to show that a loss-of-function mutation successfully trafficking to the membrane can disrupt the geometry of the outer pore and thus block ion conduction. 2. I utilize a modified protocol for coarse-grained molecular dynamics to show the importance of geometry in ensuring proper fast inactivation and how this is disrupted in gain-of-function mutations. 3. I show with in-vitro and in-silico experiments that cholesterol content of the cell membrane is crucial for proper Nav1.7 gating and pharmacological depletion of cholesterol results in gain-of-function of Nav1.7. 4. I predict the local anaesthetic site to be the most probable binding site for the αadrenoreceptor blocker phentolamine in Navs by using computational drug docking strategies. My thesis introduces a novel paradigm on how to understand the structure-function relationships of Navs by combining various in-silico tools with in-vitro techniques. At a molecular level, I establish methods to visualize and analyze structural changes and link them to mechano-functional signatures. I also validate these signatures using in-vitro tools at a cellular level. This in turn allows the investigation of structure-function relationships from multiple angles, augmenting our understanding of Nav interactions with the membrane and modulation by external drugs.$$leng
001022314 536__ $$0G:(GEPRIS)368482240$$aGRK 2416 - GRK 2416: MultiSenses-MultiScales: Neue Ansätze zur Aufklärung neuronaler multisensorischer Integration (368482240)$$c368482240$$x0
001022314 588__ $$aDataset connected to Lobid/HBZ
001022314 591__ $$aGermany
001022314 7001_ $$0P:(DE-82)IDM02752$$aCarloni, Paolo$$b1$$eThesis advisor$$urwth
001022314 7001_ $$0P:(DE-82)IDM03747$$aLampert, Angelika$$b2$$eThesis advisor$$urwth
001022314 7001_ $$0P:(DE-82)IDM03480$$aZimmer-Bensch, Geraldine Marion$$b3$$eThesis advisor$$urwth
001022314 8564_ $$uhttps://publications.rwth-aachen.de/record/1022314/files/1022314.pdf$$yOpenAccess
001022314 8564_ $$uhttps://publications.rwth-aachen.de/record/1022314/files/1022314_source.docx$$yRestricted
001022314 909CO $$ooai:publications.rwth-aachen.de:1022314$$popenaire$$popen_access$$pVDB$$pdriver$$pdnbdelivery
001022314 915__ $$0StatID:(DE-HGF)0510$$2StatID$$aOpenAccess
001022314 9141_ $$y2025
001022314 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-588)1382846010$$aRWTH Aachen$$b0$$kRWTH
001022314 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-82)IDM02752$$aRWTH Aachen$$b1$$kRWTH
001022314 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-82)IDM03747$$aRWTH Aachen$$b2$$kRWTH
001022314 9101_ $$0I:(DE-588b)36225-6$$6P:(DE-82)IDM03480$$aRWTH Aachen$$b3$$kRWTH
001022314 9201_ $$0I:(DE-82)137810_20140620$$k137810$$lLehrstuhl für Theoretische Biophysik (FZ Jülich)$$x0
001022314 9201_ $$0I:(DE-82)512000-3_20140620$$k512000-3 ; 921510$$lInstitut und Lehrstuhl für Neurophysiologie$$x1
001022314 9201_ $$0I:(DE-82)130000_20140620$$k130000$$lFachgruppe Physik$$x2
001022314 961__ $$c2025-12-17T08:53:05.160772$$x2025-11-24T13:29:02.792423$$z2025-12-17T08:53:05.160772
001022314 9801_ $$aFullTexts
001022314 980__ $$aI:(DE-82)130000_20140620
001022314 980__ $$aI:(DE-82)137810_20140620
001022314 980__ $$aI:(DE-82)512000-3_20140620
001022314 980__ $$aUNRESTRICTED
001022314 980__ $$aVDB
001022314 980__ $$aphd