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| 001 | 1022842 | ||
| 005 | 20260117055427.0 | ||
| 024 | 7 | _ | |2 HBZ |a HT031357094 |
| 024 | 7 | _ | |2 Laufende Nummer |a 44893 |
| 024 | 7 | _ | |2 datacite_doi |a 10.18154/RWTH-2025-10304 |
| 037 | _ | _ | |a RWTH-2025-10304 |
| 041 | _ | _ | |a English |
| 082 | _ | _ | |a 570 |
| 100 | 1 | _ | |0 P:(DE-588)1386907006 |a Lazarevic, Jelena |b 0 |u rwth |
| 245 | _ | _ | |a Liposomal dexamethasone combined with CD47 blockade is a promising strategy for overcoming multiple myeloma resistance |c vorgelegt von Lazarevic, Jelena, Master of Science (M. Sc) |h online |
| 260 | _ | _ | |a Aachen |b RWTH Aachen University |c 2025 |
| 260 | _ | _ | |c 2026 |
| 300 | _ | _ | |a 1 Online-Ressource : Illustrationen |
| 336 | 7 | _ | |0 2 |2 EndNote |a Thesis |
| 336 | 7 | _ | |0 PUB:(DE-HGF)11 |2 PUB:(DE-HGF) |a Dissertation / PhD Thesis |b phd |m phd |
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| 336 | 7 | _ | |2 DRIVER |a doctoralThesis |
| 336 | 7 | _ | |2 DataCite |a Output Types/Dissertation |
| 336 | 7 | _ | |2 ORCID |a DISSERTATION |
| 500 | _ | _ | |a Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026 |
| 502 | _ | _ | |a Dissertation, RWTH Aachen University, 2025 |b Dissertation |c RWTH Aachen University |d 2025 |g Fak01 |o 2025-11-28 |
| 520 | 3 | _ | |a Das Multiple Myelom (MM) ist eine proliferative Erkrankung der Plasmazellen im Knochenmark. Trotz aller Behandlungsfortschritte gibt es bisher keine Heilung für das MM und die Prognose ist aufgrund der fast 100-prozentigen Rückfallrate nach der Erstlinientherapie sehr schlecht. Vor allem der Bestand an schlecht charakterisierten stammzellähnlichen Zellen und eine dynamische Interaktion zwischen malignen Zellen und der Tumormikroumgebung (englisch: Tumor micro environment, TME) begründen die hohe Aggressivität des MM. Standardbehandlungen, vor allem mit Dexamethason, meist in Kombination mit anderen Medikamenten, helfen zwar symptomatisch, aber nicht auf lange Sicht und kommen zudem häufig mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Als Bestandteil der zellulären Komponenten des TME, wurden Makrophagen als kritische Regulatoren der MM-Pathogenese, Progression und Therapieresistenz identifiziert. Mehr und mehr wird das Zusammenspiel zwischen MM-Zellen und Makrophagen als treibende Kraft hinter der Immunevasion und Erkrankungspersistenz angesehen. Das Immuncheckpoint-Molekül CD47 fungiert als ein “friss mich nicht”-Signal, indem es an das signal regulatory protein alpha (SIRPα) auf Makrophagen bindet, und ist einheitlich auf MM-Zellen überexprimiert. CD47 ist daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel, um die Makrophagen-Clearance der MM-Zellen wiederherzustellen. In dieser Arbeit wurden zunächst die Limitationen – besonders die mangelhafte Pharmakokinetik und nicht-spezifische Gewebeverteilung – der konventionellen Dexamethasontherapie mithilfe einer liposomale Einkapselungsstrategie untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass liposomales Dexamethason die freie Form in mehreren präklinischen Experimenten übertrifft. Diese Arbeit zeigt zusätzlich, dass Dexamethasonbehandlung zu einer Anreicherung der stammzellähnlichen MM-Zellen führt, eine Population, die besonders mit Therapieresistenz, Rückfallrate und Aggressivität assoziiert ist. Zudem konnte sowohl eine Hochregulation pro-phagozytischer “friss mich”-Signale (z.B. Calreticulin) als auch anti-phagozytischer “friss mich nicht”-Signale (z.B. CD47) beobachtet werden. Diese duale Modulation suggeriert, dass die CD47-Hochregulation ein Resistenzmechanismus der MM-Zellen sein könnte, der ihnen erlaubt, der Immun-Clearance zu entkommen. Interessanterweise unterschieden sich die Effekte von Dexamethason auf die CD47-Expression je nach MM-Subpopulation. Reife CD138pos Zellen zeigen eine erhöhte CD47-Expression nach der Behandlung, während die stammzellähnlichen CD138neg Zellen eine relative Downregulation zeigten. Unserer Hypothese nach, werden so die stammzellähnlichen Zellen sensitiver für die Immunclearance, während die reifen Zellen eine protektive Mikroumgebung schaffen. Um die Therapieeffekte auf beide MM-Zellarten – die reifen und stammzellähnlichen – zu maximieren, wurde eine anti-CD47-Therapie alleine und in Kombination mit liposomalem Dexamethason untersucht. Schon die anti-CD47-Monotherapie zeigte eine messbare anti-Myelom Wirkung, während mit der Kombinationstherapie zusätzlich zu einer stärkeren Wirkung, auch ein Effekt auf die stammzellähnliche MM-Zellpopulation nachgewiesen werden konnte. In vitro steigerte die Kombinationstherapie signifikant die makrophagenvermittelte Phagozytose. Übereinstimmend mit publizierten Daten, induzierte die Dexamethasonbehandlung einen anti-entzündlichen Makrophagenphänotyp, der in einem Ansatz mit anti-CD47-Behandlung möglicherweise zu einer proaktiveren Rolle der Makrophagen in der malignen Immunclearance führt. Zusammengefasst zeigen unsere Daten, dass die Kombinationstherapie aus anti-CD47 und liposomaler Dexamethasontherapie eine valide Strategie ist, um Resistenz und Immunevasion im Multiplen Myelom zu umgehen. |l ger |
| 520 | _ | _ | |a Multiple myeloma (MM) is a proliferative malignancy of plasma cells in the bone marrow. Despite advancements in treatment, MM remains incurable, with relapse being virtually inevitable after first-line therapy, ultimately contributing to poor patient prognosis. A major factor in the disease’s aggressiveness is the presence of a poorly characterized stem cell-like population, as well as the dynamic interactions between malignant cells and the tumor microenvironment (TME). Standard treatment regimens, including dexamethasone as part of multi-drug protocols, provide symptomatic relief but fail to achieve long-term remission and are often associated with significant side effects. Among the cellular components of the TME, macrophages have emerged as critical regulators of MM pathogenesis, progression, and resistance to therapy. The interplay between MM cells and macrophages is increasingly recognized as a driving force behind immune evasion and disease persistence. CD47, an immune checkpoint molecule that acts as a “don’t eat me” signal by binding to signal regulatory protein alpha (SIRPα) on macrophages, is consistently overexpressed on MM cells. This makes CD47 a promising therapeutic target to restore macrophage-mediated clearance of malignant cells. In this study, we addressed the limitations of conventional dexamethasone therapy—specifically its poor pharmacokinetics and non-specific tissue distribution—by employing a liposomal encapsulation strategy. Our data demonstrate that liposomal dexamethasone outperforms the free drug formulation in several preclinical settings. We observed that dexamethasone treatment led to an enrichment of the MM stem cell-like compartment, a population associated with therapy resistance, disease relapse, and invasiveness. Concurrently, we observed an upregulation of both pro-phagocytic, “eat me,” e.g. calreticulin (CALR) and anti-phagocytic, “don’t eat me,” e.g. CD47 signals. This dual modulation suggests that CD47 upregulation may serve as a resistance mechanism, enabling MM cells to evade immune-mediated clearance. Interestingly, the effects of dexamethasone on CD47 expression differed between MM subpopulations. While mature, CD138pos cells exhibited increased CD47 expression following treatment, CD138neg stem cell-like cells showed a relative downregulation. We hypothesize that this differential expression may sensitize the stem-like compartment to immune clearance, while CD47-overexpressing mature cells may provide a protective microenvironment. To enhance the targeting of both bulk and stem-like MM cells, and to disrupt immune checkpoint-mediated resistance, we evaluated anti-CD47 therapy alone and in combination with liposomal dexamethasone. While anti-CD47 monotherapy exerted a measurable anti-myeloma effect, the combination therapy demonstrated a more pronounced impact, particularly on the stem cell-like population. This combinatorial approach significantly enhanced macrophage-mediated phagocytosis in vitro. Additionally, dexamethasone treatment induced an anti-inflammatory macrophage phenotype, consistent with previous findings, potentially facilitating a more proactive macrophage role in malignant cell clearance when used alongside anti-CD47 therapy. In summary, our data support the benefit of combining anti-CD47 therapy with liposomal dexamethasone as a strategy to overcome drug resistance and immune evasion in multiple myeloma. |l eng |
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