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001023681 1001_ $$0P:(DE-588)1385919647$$aKlötergens, Selina Isabel$$b0$$urwth
001023681 245__ $$aDie Blockade der PD-1/PD-L1-Achse sensibilisiert Nasopharynxkarzinomzellen gegenüber Zytostatika und der zytotoxischen Aktivität von mittels Interferon β aktivierten NK-Zellen$$cvorgelegt von Selina Isabel Klötergens geb. Meier$$honline
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001023681 502__ $$aDissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2025$$bDissertation$$cRheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen$$d2025$$gFak10$$o2025-11-18
001023681 500__ $$aVeröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026
001023681 5203_ $$aDas multimodale Behandlungskonzept beim pädiatrischen Nasopharynxkarzinom (NPC), welches die Chemo-, Radio- und IFNβ-Therapie umfasst, konnte im Rahmen von Studien hervorragende Ergebnisse bezüglich Langzeitüberlebensraten erzielen. Nichtsdestotrotz leidet die Mehrheit der Patienten weiter unter schweren Nebenwirkungen, insbesondere durch die Radiotherapie. Es gilt daher, weitere Optimierungsmöglichkeiten zu erforschen, um die Therapienebenwirkungen zu minimieren und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Neben den konventionellen Therapiemodalitäten gewinnt die Immunonkologie immer mehr an Relevanz. Immuncheckpoints wie PD-1 und seine Liganden üben eine supprimierende Wirkung auf das Immunsystem aus, auch im Kampf gegen Krebszellen, was mittels spezifischer Antikörper therapeutisch unterbunden werden kann. Klinische Studien zur PD-1/PD-L1-Blockade bei verschiedenen Tumoren zeigen vielversprechende Ergebnisse. Auch beim NPC wird in der Literatur eine PD-L1-Überexpression beschrieben. Das primäre Ziel dieser Arbeit bestand darin, präklinisch zu untersuchen, ob eine Blockade der PD-1/PD-L1-Achse das Potential bietet, die bisher etablierten Therapiemöglichkeiten beim NPC zu ergänzen. Dafür wurde in vitro mit drei NPC-Zelllinien gearbeitet, es erfolgte die Koinkubation mit NK-Zellen, der Einsatz von 5 Zytostatika sowie IFNβ und in weiteren Experimenten wurde die PD-1/-L1-Achse unterbrochen. Dadurch konnten wir zeigen, dass Zytostatika NPC-Zellen empfindlicher gegenüber der Zytotoxizität von NK-Zellen machen, insbesondere wenn die NK-Zellen zuvor mittels IFNβ aktiviert wurden. Zytostatika induzierten die PD-L1-Expression in NPC- und die von PD-1 in NK-Zellen. Die Unterbrechung der PD-1/PD-L1-Interaktion verstärkte die Lyse von zytostatisch behandelten NPC- durch NK-Zellen. Die höchsten NPC-Lyseraten wurden erreicht, durch IFNβ-aktivierte NK-Zellen nach Vorbehandlung der NPC-Zellen mit Zytostatika und zusätzlicher PD-1/PD-L1-Blockade mittels Anti-PD-1- Antikörper oder Stummschaltung von PD-L1 durch spezifische siRNA. Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse auf einen möglichen positiven Effekt der PD-1/PD-L1-Blockade im Rahmen der Chemo- und IFNβ- Therapieregime bei pädiatrischen NPC-Patienten hin.$$lger
001023681 520__ $$aThe multimodal treatment concept for pediatric nasopharyngeal carcinoma (NPC), which includes cytotoxic drugs, radiotherapy and IFNβ therapy, was able to achieve excellent results in terms of long-term survival rates in clinical studies. Nevertheless, most patients continue to suffer from severe side effects, particularly from radiotherapy. Therefore, it is important to research further optimization in order to minimize the side effects of therapy and improve the quality of life of the patients. In addition to conventional therapy modalities, immuno-oncology is becoming increasingly relevant. Immune checkpoints such as PD-1 and its ligands have a suppressive effect on the immune system, including during the fight against cancer cells, which can be prevented therapeutically using specific antibodies. Clinical studies on PD-1/PD-L1 blockade in various tumors show promising results. PD-L1 overexpression is also described in the literature for NPC. The primary goal of this work was to investigate preclinically whether blocking the PD-1/PD-L1 axis offers the potential to supplement the previously established treatment options for NPC. For this purpose, four NPC cell lines were used in vitro, co-incubation with NK cells was carried out, 5 cytostatics and IFNβ were used, and the PD-1/-L1 axis was interrupted in further experiments. This enabled us to show that cytotoxic drugs make NPC cells more sensitive to the cytotoxicity of NK cells, especially if the NK cells were previously activated by IFNβ. Cytotoxic drugs induced PD-L1 expression in NPC and PD-1 expression in NK cells. Disrupting the PD-1/PD-L1 interaction enhanced lysis of cytostatic NPC by NK cells. The highest NPC lysis rates were achieved by IFNβ-activated NK cells after pretreatment of the NPC cells with cytostatics and additional PD-1/PD-L1 blockade using anti-PD-1 antibodies or silencing of PD-L1 by specific siRNA.In summary, our results indicate a possible positive effect of PD-1/PD-L1 blockade in the context of cytostatics and IFNβ therapy regimens in pediatric NPC patients.$$leng
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