Genetic architecture of rare and common genetic epilepsies

Karge, Robin; Tavosanis, Gaia; Weber, Yvonne Gerda

doi:10.18154/RWTH-2025-11108

Genetic architecture of rare and common genetic epilepsies

Karge, Robin^RWTH*

2025 & 2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Robin Karge, Master of Science RWTH

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Tavosanis, Gaia (Thesis advisor)^RWTH* ; Weber, Yvonne Gerda (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-12-18

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2025-11108
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1024277/files/1024277.pdf

Einrichtungen

Projekte

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
AP2M1 (frei) ; Epi25 (frei) ; HPO (frei) ; PRS (frei) ; STXBP1 (frei) ; bioinformatics (frei) ; disease model (frei) ; drosophila (frei) ; electrophysiology (frei) ; epilepsy (frei) ; genetics (frei) ; neurobiology (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Hintergrund: Epilepsien umfassen eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch spontane, wiederkehrende Anfälle gekennzeichnet ist. Seltene monogene Varianten verursachen viele schwere, früh beginnende Epilepsien, während häufigere und mildere Formen überwiegend durch polygenetische Einflüsse geprägt sind. Trotz Fortschritten in der Genentdeckung bleiben die funktionelle Validierung von Genen und die klinische Interpretation polygenen Risikos begrenzt. Um diese Lücke zu schließen, sind integrative Modellsysteme und groß angelegte genomische Datensätze erforderlich, um präzisionsmedizinische Ansätze zu ermöglichen. Ziel: Ziel dieser Arbeit war es, seltene und häufige genetische Mechanismen der Epilepsie durch funktionelle Modellierung in Drosophila melanogaster und polygenetische Risikoanalysen in einer großen humanen Epilepsie-Kohorte zu untersuchen. Methoden: Die monogenen Epilepsiegene AP2M1 und STXBP1 wurden in Drosophila mittels pan-neuronaler RNAi, CRISPR-basierter Genomeditierung und transgener Überexpression untersucht. Verhaltensanalysen, elektrophysiologische Messungen und morphologische Untersuchungen dienten zur Bewertung der Anfallsanfälligkeit und synaptischen Funktion. Für polygenetische Analysen wurden SNP-Daten aus der Epi25-Kohorte verwendet, um polygene Risikoscores für verschiedene Merkmale zu berechnen und genetisch definierte Patientengruppen zu identifizieren. Ergebnisse & Schlussfolgerung: Der Funktionsverlust von AP2M1 führte zu einem hitzeinduzierten Lähmungsphänotyp und erhöhter Anfallsresistenz, ähnlich anderen Defekten der Clathrin-vermittelten Endozytose in Fliegen. Die humane pathogene AP2M1-Variante p.Arg170Trp zeigte nur einen milden Effekt auf die Anfallsschwelle ohne Verhaltensphänotyp. Erhöhte Temperaturen unterdrückten Anfälle, induzierten jedoch anfallsähnliche Entladungen in AP-2μ-defizienten Fliegen. Im STXBP1-Modell war der Verlust des Drosophila-Orthologs Rop letal und nicht durch Überexpression rettbar, während die Überexpression von STXBP1 eine partielle Rettung der Rop-RNAi-induzierten Letalität ermöglichte. In der humanen Kohorte erklärten polygene Scores aus nicht-epilepsiespezifischen GWAS einen Teil der Varianz im Epilepsierisiko. Das Clustering anhand mehrerer polygener Scores offenbarte genetische Subgruppen mit entweder kognitiver oder krankheitsbezogener Anreicherung.

Background: Epilepsies encompass a genetically and clinically heterogeneous group of disorders characterized by spontaneous recurrent seizures. While rare, monogenic variants account for many severe early-onset epilepsies, more common and less severe forms are largely shaped by polygenic influences. Despite advances in gene discovery, the functional validation of candidate genes and the clinical interpretation of polygenic risk remain limited. Bridging this gap requires integrative model systems and large-scale genomic data to support the development of precision medicine for epilepsy. Aim: This thesis aimed to investigate rare and common genetic mechanisms of epilepsy by leveraging functional modeling in Drosophila melanogaster and polygenic risk analyses in a large human epilepsy cohort. Methods: The monogenic epilepsy genes AP2M1 and STXBP1 were studied in Drosophila using pan-neuronal RNAi, CRISPR-based genome editing, and transgenic overexpression. Behavioral assays, electrophysiological recordings, and neuronal morphology were used to assess seizure susceptibility and synaptic function. For polygenic analyses, genome-wide SNP data from the Epi25 consortium was used to calculate polygenic risk scores across multiple traits and to identify genetically defined patient subgroups. Results & Conclusion: Loss of AP2M1 function resulted in a heat-induced paralysis phenotype and increased seizure resistance, resembling other defects in clathrin-mediated endocytosis in flies. The human pathogenic AP2M1 variant p.Arg170Trp only mildly altered seizure susceptibility without behavioral phenotypes. Elevated temperatures suppressed seizures but induced seizure-like discharges in AP-2μ-deficient flies. In the STXBP1 model, loss of the Drosophila ortholog Rop was lethal and not rescued by overexpression constructs, while STXBP1 overexpression partially rescued Rop-RNAi-induced lethality. In the human cohort, polygenic scores derived from non-epilepsy GWAS explained a portion of variance in epilepsy risk. Clustering based on multi-trait polygenic score profiles revealed distinct genetic subgroups with either cognitive or disease-related enrichment. Altogether, this work demonstrates how molecular modeling and genomic stratification can provide new insights into the complex genetic landscape of epilepsy and supports the integration of both approaches for future personalized treatment strategies.

OpenAccess:
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