DNMT1 shapes corticogenesis through epigenetic regulation of somatostatin interneuron development

Reichard, Julia; Spehr, Marc; Zimmer-Bensch, Geraldine Marion

doi:HT031409252

DNMT1 shapes corticogenesis through epigenetic regulation of somatostatin interneuron development

Reichard, Julia^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Julia Reichard, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Zimmer-Bensch, Geraldine Marion (Thesis advisor)^RWTH* ; Spehr, Marc (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-02-05

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-01854
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1028775/files/1028775.pdf

Einrichtungen

Projekte

GRK 2416 - GRK 2416: MultiSenses-MultiScales: Neue Ansätze zur Aufklärung neuronaler multisensorischer Integration (368482240) (368482240)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Ein präzises Gleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer neuronaler Aktivität ist entscheidend für die Funktion der sechsschichtigen Großhirnrinde (Neokortex), welche sensorische Verarbeitung, höhere Kognition und Regulation von Emotionen ermöglicht. Kortikale inhibitorische GABAerge Interneurone spielen hierbei eine zentrale Rolle, indem sie die Netzwerkaktivität modulieren, wobei Störungen ihrer Entwicklung mit einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen assoziiert werden. Die Identifizierung und Charakterisierung molekularer Faktoren, die ihre Entwicklung steuern, ist daher von hoher Relevanz für das Verständnis der Kortikogenese unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen. Im Gegensatz zu exzitatorischen Projektionsneuronen, die in den kortikalen Proliferationszonen entstehen, stammen kortikale Interneurone aus dem Subpallium und wandern über definierte Routen in den sich entwickelnden Kortex ein. Dort angekommen, verteilen sie sich zunächst tangential über die verschiedenen Areale und wandern anschließend radial in die kortikale Platte ein, wo sie sich schließlich zu diversen Subtypen (Parvalbumin- (PV), Somatostatin- (SST) und vasoaktives intestinales Peptid- (VIP) exprimierende Zellen) differenzieren. Ihre Migration und Differenzierung werden durch ein fein abgestimmtes transkriptionelles Programm reguliert, das durch epigenetische Mechanismen wie DNA-Methylierung orchestriert wird. In diesem Zusammenhang moduliert die DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) vielfältige neuronale Entwicklungsprozesse, einschließlich der Migration postmitotischer Interneurone aus dem präoptischen Areal (POA). Da DNMT1 auch in unreifen, aus der medialen ganglionischen Eminenz (MGE) stammenden Interneuronen exprimiert wird, untersuchte die vorliegende Arbeit die Rolle dieses epigenetischen Schlüsselproteins in migrierenden SST+-Interneuronen. Hierzu wurden konditionale Knockout-Mäuse mit einer Dnmt1-Deletion spezifisch in SST+-Zellen (Sst-Cre/tdTomato/Dnmt1 loxP²) eingesetzt. Hierbei zeigte sich, dass DNMT1 durch einen DANN-methylierungsabhängigen Mechanismus die Transkription zentraler Gene reguliert, die mit der Steuerung der Migration, Lenkung und interzellulären Kommunikation assoziiert sind und damit entscheidend zur korrekten Kortikogenese beitragen. Entsprechend war an Embryonaltag (E) 14,5 in Dnmt1-KO-Tieren die kortikale Verteilung von SST+-Interneuronen verändert: weniger KO-Zellen migrierten tangential entlang der Marginalzone (MZ), während vermehrt eine verfrühte Einwanderung in die kortikale Platte beobachtet wurde.Neben diesen zellautonomen Effekten wurden auch nicht-zellautonome Konsequenzen für den Pool an kortikalen Vorläuferzellen festgestellt, was möglicherweise durch die veränderte Expression von Genen für Zell-Zell-Kommunikation und Signalwege in Dnmt1-defizienten SST+-Interneuronen vermittelt wird. So traten während der intermediären Phase der Kortikogenese atypische Vorläuferpopulationen sowie vermehrt gebildete tiefere kortikale Schichten auf, was auf eine indirekte Beeinflussung exzitatorischer Neurone und der kortikalen Organisation hinweist. Diese Entwicklungsabweichungen gingen mit strukturellen und funktionellen Veränderungen im adulten Kortex sowie mit Verhaltensdefiziten von erwachsenen Tieren einher. Zusammenfassend identifiziert die Studie DNMT1 als Schlüsselfaktor, der die postmitotische Migration und Lenkung von Interneuronen mit der Dynamik kortikaler Vorläuferzellen synchronisiert, um eine korrekte Kortikogenese sicherzustellen. DNMT1 reguliert somit die Interneuronenmigration, beeinflusst indirekt die Spezifikation exzitatorischer Zellen und die kortikale Architektur und verknüpft damit eine frühe epigenetische Dysregulation der neuronalen Netzwerkbildung mit einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber neuropsychiatrischen Erkrankungen.

A precise balance between excitatory and inhibitory synaptic activity is crucial for the proper function of the six-layered mammalian neocortex, which underlies sensory processing, higher cognition, and regulation of emotions. Cortical inhibitory GABAergic interneurons are central for maintaining this balance by modulating network activity, and disturbances in their development have been linked to a range of neuropsychiatric disorders. Consequently, the identification and characterization of the molecular determinants governing their development is highly relevant for understanding corticogenesis under both physiological and pathological conditions. In contrast to excitatory projection neurons, which are generated within the cortical proliferative zones, interneurons originate in the subpallium and migrate along specific routes through the basal telencephalon into the developing cortex. Within the cortical regions, interneurons distribute tangentially across the intracortical areas before they radially invade the cortical plate, where they undergo morphological maturation and final differentiation into highly diverse subtypes. These primarily encompass parvalbumin (PV)-, somatostatin (SST)-, and vasoactive intestinal peptide (VIP)-expressing cells. The migration and differentiation of cortical interneurons underlie a tightly orchestrated transcriptional machinery, extending beyond interneuron progenitor regulation to postmitotic functions. Epigenetic mechanisms, such as DNA methylation, shape these interneuron-specific intrinsic transcriptional profiles. In this context, the DNA methyltransferase 1 (DNMT1), a key DNA methyltransferase, modulates a broad range of neurodevelopmental processes, including regulating the migration of postmitotic interneurons from the preoptic area (POA). As DNMT1 is also expressed in immature medial ganglionic eminence (MGE)-derived interneurons, the present thesis aimed to examine the role of DNMT1 in migrating SST+ cortical interneurons. To address this, conditional knockout mice with a Dnmt1 deletion restricted to SST+ cells (Sst-Cre/tdTomato/Dnmt1 loxP²) were used to investigate effects on migration and intracortical locomotion at key stages of cortical interneuron development. In SST+ interneurons, DNMT1 was identified to control the transcription of key genes involved in embryonic corticogenesis, specifically those linked to migration, guidance, and intercellular signaling, in a DNA-methylation-dependent manner. In line with the observed changes in gene expression, it was found that the distribution of Dnmt1-KO SST+ interneurons was altered within the cortex of embryonic day (E) 14.5, with fewer KO cells migrating tangentially along the marginal zone (MZ) and, conversely, more cells showing a premature invasion of the cortical plate (CP). Beyond these cell-autonomous effects on interneuron migration, non-cell-autonomous consequences on the local cortical progenitor landscape were detected, potentially mediated by changes in expression of genes involved in cell–cell communication and signaling pathways in Dnmt1-deleted SST+ interneurons. Dnmt1-KO embryos showed atypical progenitor populations at mid-corticogenesis, and increased numbers of deep-layer neurons at later stages, suggesting that DNMT1 loss in SST-expressing interneurons can indirectly influence the development of excitatory lineages and cortical organization. These developmental deviations are in line with observed architectural and functional changes in the adult murine cortex. Moreover, behavioral impairments were revealed for adult Sst-Cre/tdTomato/Dnmt1 loxP² mice. Collectively, the present study identified DNMT1 as a pivotal regulator that synchronizes postmitotic interneuron motility and guidance with cortical progenitor dynamics to ensure proper corticogenesis. In summary, DNMT1 regulates interneuron migration and indirectly shapes excitatory lineage specification and cortical architecture, thereby linking early epigenetic dysregulation to circuit imbalance and neuropsychiatric vulnerability.

OpenAccess:
PDF
(additional files)