Unraveling antipsychotic induced weight gain in schizophrenia : a proof-of-concept study exploring the impact of the cumulative historical occupancy of different receptors by antipsychotics

Sudar, Federico Pacheco; Just, Katja S.; Mathiak, Klaus

doi:HT031441561

Unraveling antipsychotic induced weight gain in schizophrenia : a proof-of-concept study exploring the impact of the cumulative historical occupancy of different receptors by antipsychotics

Sudar, Federico Pacheco^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Federico Pacheco Sudar

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Mathiak, Klaus (Thesis advisor)^RWTH* ; Just, Katja S. (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-03-24

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-03822
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1032836/files/1032836.pdf

Einrichtungen

Klinik und Lehrstuhl für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik (535500-2 ; 934910)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Adipositas ist eine häufige Komplikation bei Schizophrenie und trägt wesentlich zu einer erhöhten Mortalität bei. In dieser Proof-of-Concept-Studie stellen wir eine neuartige Methode zur Untersuchung des Einflusses von Antipsychotika (AP) auf Adipositas vor, die auf deren kumulativer historischer Rezeptorbelegung (CHRO) basiert. Hierzu wurden 150 von insgesamt 174 Patienten mit Schizophrenie eingeschlossen. Auf Grundlage einer detaillierten Medikationsanamnese schätzten wir die CHRO für Serotonin-5-HT2C-, Histamin-H1-, Dopamin-D2- und muskarinische M3-Rezeptoren und untersuchten deren Zusammenhang mit verschiedenen metabolischen Outcome-Parametern mittels schrittweiser Regressionsanalyse und Strukturgleichungsmodellierung (SEM).Die schrittweise Regressionsanalyse zeigte eine signifikant positive Assoziation zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und der H1-CHRO sowie eine negative Assoziation mit der M3-CHRO. Darüber hinaus war die H1-CHRO mit erhöhten Triglyzeridkonzentrationen assoziiert, während die 5-HT2C-CHRO mit einem vergrößerten Taillenumfang und erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stand. Die Strukturgleichungsmodellierung bestätigte die divergierenden Effekte von H1-/5-HT2C- und M3-CHRO auf die Adipositas und deutete darauf hin, dass deren Einfluss auf andere metabolische Parameter indirekt erfolgt, das heißt über Adipositas vermittelt wird. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass sich die metabolischen Nebenwirkungen von Antipsychotika durch ihre kumulative historische Rezeptorbelegung charakterisieren lassen, wobei die einzelnen Rezeptoren unterschiedliche Beiträge leisten. Insbesondere scheint der Antagonismus am M3-Rezeptor einen protektiven Effekt auszuüben, was Befunde aus M3-Rezeptor-Knockout-Modellen bei Nagetieren stützt. Diese Ergebnisse könnten einen konzeptionellen Rahmen zur Abschätzung der metabolischen Belastung zukünftiger Antipsychotika bieten und damit die Entwicklung von Substanzen mit günstigeren metabolischen Profilen unterstützen.

Obesity is a common complication in schizophrenia contributing to increased mortality rates. We present a proof-of-concept study displaying a new method to investigate the impact of antipsychotic drugs (APs) on obesity in terms of their cumulative historical receptor occupancy (CHRO) in 150 selected from 174 patients with schizophrenia. Based on a thorough medication history, we estimated CHRO of serotonin 5-HT2C, histamine H1, dopamine D2 and muscarinic M3 receptors and studied their relationship with different metabolic outcome variables utilizing stepwise regression analysis and structural equation modelling (SEM). Stepwise regression analysis revealed a significant positive relationship of Body Mass Index (BMI) with H1-CHRO, but a negative relationship with M3-CHRO. Moreover, H1-CHRO was associated with increased triglyceride concentration, while 5-HT2C-CHRO was associated with increased waist circumference and blood pressure. SEM, while confirming the diverging effects of H1-/5-HT2C- and M3-CHRO on obesity, suggested that their effect on other metabolic variables was indirect, i.e. mediated by obesity. Our results suggest that the metabolic side effects of antipsychotics can be described by their cumulative historical receptor occupancy with unique contributions of the different receptors. In particular, M3 receptor antagonism seems to exert a protective effect, confirming findings from rodent M3 receptor knock out models. These findings may provide a framework for estimating the metabolic burden of future APs, guiding the development of drugs with more favourable metabolic profiles.

OpenAccess:
PDF
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