Die Rolle der D-Dopachrom Tautomerase (D-DT) in der Nierenfibrose

Herkens, Lea; Panstruga, Ralph; Djudjaj, Sonja

doi:45412

Die Rolle der D-Dopachrom Tautomerase (D-DT) in der Nierenfibrose

Herkens, Lea^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Lea Herkens, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Panstruga, Ralph (Thesis advisor)^RWTH* ; Djudjaj, Sonja (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-04-23

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-05187
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1035904/files/1035904.pdf

Einrichtungen

Projekte

DFG project G:(GEPRIS)432698239 - Die Rolle von epithelialen CD74 in Nierenerkrankungen (432698239) (432698239)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
D-DT (frei) ; MIF (frei) ; Nierenfibrose (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Weltweit sind mehr als 10 % der Bevölkerung von Nierenerkrankungen betroffen. Das Fortschreiten einer Nierenerkrankung führt unweigerlich zu einer Nierenfibrose. Derzeit gibt es keine zugelassenen spezifischen Therapien, nur indirekte klinische Ansätze zur Behandlung der Nierenfibrose mit nephroprotektiven Medikamenten. Über endogene Faktoren, die die Fibrose begrenzen, ist weniger bekannt. Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) gilt als potenzieller Schutzfaktor, da er durch Aufhebung des Zellzyklusarrests in Tubulusepithelzellen die Regeneration geschädigter Tubuli fördert und somit fibrotischen Umbauprozessen entgegenwirken kann. Die D-Dopachrom Tautomerase (D-DT) ist ein strukturelles und funktionelles Homolog von MIF. Über die Lokalisierung, die Regulierung und die funktionelle Rolle von D-DT in gesunden Nieren und in der Nierenfibrose ist sehr wenig bekannt. Die Expression von D-DT in gesunden Nieren und in der Nierenfibrose wurde in vivo in der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) sowie in der Ischämie-Reperfusion (I/R) und in gesunden und fibrotischen Patientenbiopsien mittels Immunhistochemie, Immunfluoreszenz, RT-PCR, RNA-in-situ-Hybridisierung, Western Blot und Enzymimmunoassay (ELISA) untersucht. Öffentlich verfügbare Datensätze und Arrays wurden reanalysiert und durch in-vitro-Studien ergänzt. Die funktionelle Rolle von D-DT in vivo wurde in D-DT-Knockout-Mäusen (KO) im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern (WT) und durch Verabreichung von rekombinantem D-DT in WT-Mäusen im UUO-Modell analysiert. Die mRNA- und Proteinexpression von D-DT wurde sowohl in gesunden Nieren von Mäusen als auch von Menschen hauptsächlich in den proximalen Tubuli lokalisiert. Die Expression war in fibrotischem Nierengewebe von Patienten und Mäusen deutlich reduziert. Eine erneute Analyse der Ddt/DDT-Expression in öffentlich zugänglichen Array-Daten von Mäusen und Menschen bestätigte diese Resultate zusätzlich. In vitro zeigten HEK293T-Zellen eine signifikant verringerte D-DT-Expression, wenn sie mit dem profibrotischen transformierenden Wachstumsfaktor-β1 (TGFβ1) stimuliert wurden. Ddt-KO-Mäuse im Vergleich zu WT-Mäusen zeigten eine signifikant verstärkte Nierenfibrose im UUO-Modell, während die Behandlung mit rekombinantem D-DT die Fibrose signifikant verbesserte. Darüber hinaus induzierte rD-DT die Proliferation der Tubulusepithelzellen. Die Experimente deuten darauf hin, dass D-DT ähnlich wie MIF, eine schützende Rolle in der Nierenfibrose spielt. Es initiiert einen proliferativen Effekt auf Tubulusepithelzellen durch die Aktivierung des AKT- und MAPK-Signalweges. Des Weiteren wurden antiapoptotische Effekte ausgehend von D-DT festgestellt. Zusammengenommen legen die Daten der Studie nahe, dass D-DT als ein neuer endogener tubulärer nephroprotektiver Faktor angesehen werden kann.

More than 10% of the global population is affected by kidney disease. The progression of kidney disease inevitably leads to kidney fibrosis. Currently, no specific therapies are approved; only indirect clinical approaches exist for treating kidney fibrosis with nephroprotective drugs. Less is known about endogenous factors that limit fibrosis. The macrophage migration inhibitory factor (MIF) is considered a potential protective factor, as it promotes the regeneration of damaged tubules by lifting the cell cycle arrest in tubular epithelial cells and can thus counteract fibrotic remodeling processes. D-dopachrome tautomerase (D-DT) is a structural and functional homolog of MIF. Very little is known about the localization, regulation, and functional role of D-DT in healthy and fibrotic kidneys. The expression of D-DT in healthy and fibrotic kidneys was investigated in vivo in unilateral ureteric obstruction (UUO) as well as in ischemia-reperfusion (I/R) and in healthy and fibrotic patient biopsies using immunohistochemistry, immunofluorescence, RT-PCR, in situ RNA hybridization, Western blot analysis, and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Publicly available datasets and arrays were reanalyzed and supplemented with in vitro studies. The functional role of D-DT in vivo was examined in D-DT knockout (KO) mice compared to wild-type (WT) littermates and through administration in the UUO model. The mRNA and protein expression of D-DT was localized primarily in the proximal tubules of both healthy mouse and human kidneys. Expression was significantly reduced in fibrotic kidney tissue from patients and mice. A reanalysis of Ddt/DDT expression in publicly available microarray data from mice and humans further confirmed these results. In vitro, HEK293T cells exhibited significantly reduced D-DT expression when stimulated with the profibrotic transforming growth factor-β1 (TGFβ1). Compared to WT mice, Ddt-KO mice exhibited significantly increased kidney fibrosis in the UUO model, whereas treatment with recombinant D-DT significantly reduced fibrosis. Furthermore, rD-DT induced the proliferation of tubular epithelial cells. The experiments suggest that D-DT, similar to MIF, plays a protective role in kidney fibrosis. It initiates a proliferative effect on tubular epithelial cells by activating the AKT and MAPK signaling pathways. Furthermore, anti-apoptotic effects of D-DT were observed. Taken together, the study data suggest that D-DT can be considered a new endogenous tubular nephroprotective factor.

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