Dissecting inflammatory microenvironments during aging and their effect on the development of chronic blood cancer

Atakhanov, Salim; Pabst, Oliver; Panstruga, Ralph; Schneider-Kramann, Rebekka

doi:45498

Dissecting inflammatory microenvironments during aging and their effect on the development of chronic blood cancer

Atakhanov, Salim^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Salim Atakhanov, M. Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2026

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Pabst, Oliver (Thesis advisor)^RWTH* ; Schneider-Kramann, Rebekka (Thesis advisor)^RWTH* ; Panstruga, Ralph (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-06-23

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-06427
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1038307/files/1038307.pdf

Einrichtungen

Projekte

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
JAK2V617F (frei) ; bone remodeling (frei) ; cancer (frei) ; myelofibrosis (frei) ; myeloproliferative neoplasm (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Die tumorassoziierte Remodellierung des Knochens wird traditionell als ein unidirektionaler Prozess verstanden, der entweder zu pathologischer Knochenneubildung oder zu Knochenverlust führt. Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind eine Gruppe von hämatologischen Krebserkrankungen, die überwiegend durch die JAK2V617F-Mutation verursacht werden und stellen ein einzigartiges Krankheitsmodell dar, in dem die onkogene Hämatopoese zur Entstehung von Knochenmarkfibrose (Myelofibrose) sowie Osteosklerose führt. Dieses Krankheitsbild wurde bislang vor allem einer gestörten Funktion von Osteoklasten zugeschrieben. In dieser Arbeit wird dieses Paradigma grundlegend hinterfragt. Es wird gezeigt, dass ein einzelner onkogener hämatopoetischer Klon gleichzeitig pathologische Knochenneubildung und aktiven Knochenabbau induzieren kann, in Abhängigkeit der anatomischen Nische und ontogenetischen Herkunft. Osteosklerose verhindert demnach keinen Knochenverlust, sondern überlagert lokal bestehende osteolytische Remodellierungsprozesse. Durch einen interdisziplinären Ansatz aus populationsbasierten Analysen, klinischer Bildgebung, patientenbasierten Einzel-Zell-Sequenzierungen verschiedener Gewebe, murine Krankheitsmodellen sowie humanen Organ-on-a-Chip-Systemen konnte eine bidirektionale Wechselwirkung zwischen MPN und Parodontitis aufgezeigt werden. Dabei wurde eine bislang unbekannte osteochondrale stromale Verletzungsantwort identifiziert, die sowohl aus der Neuralleiste stammenden als auch Knochen mesodermalen Ursprungs betrifft. Dieses Programm involviert eine konservierte Thrombospondin-1-positive (Thbs1⁺) Stromazellpopulation, welche fibrotische Umwandlungsprozesse funktionell mit Knochenabbau verknüpft. Die kombinierte pharmakologische Hemmung von Thbs1 und JAK2 führte zu einer synergistischen Normalisierung sowohl osteosklerotischer als auch osteolytischer Veränderungen und identifiziert Thbs1 als krankheitsmodifizierenden therapeutischen Angriffspunkt in der Myelofibrose. Darüber hinaus verstärkt parodontale Entzündung reziprok die maligne Hämatopoese, verändert das Knochenmark-Stammzellkompartiment und begünstigt fibrotische Transformation. Zur mechanistischen Untersuchung dieser systemischen Interaktion wurde eine humane Multi-Organ-on-a-Chip-Plattform entwickelt, die entzündungsinduzierte hämatopoetische Reprogrammierung abbildet und die Migration mutierter Immunzellen zu entfernten Entzündungsnischen sichtbar macht. Zusammenfassend stellen diese Erkenntnisse das Konzept einheitlicher Gewebereaktionen, die ausschließlich durch onkogene Signalwege gesteuert werden, infrage und definieren stattdessen die Ontogenese des Stromas und die Plastizität der Abstammungslinien als zentrale Determinanten der tumorassoziierten Knochenpathologie.

Cancer-associated bone remodeling is traditionally viewed as a unidirectional process leading either to pathological bone formation or bone loss. Myeloproliferative neoplasms (MPNs), a group of hematologic cancers predominantly driven by the JAK2V617F mutation, provide a unique model in which oncogenic hematopoiesis profoundly reshapes the skeletal microenvironment, resulting in bone marrow fibrosis (myelofibrosis) and osteosclerosis. This phenotype has historically been attributed to impaired osteoclast function. In this thesis, we challenge this paradigm and demonstrate that a single oncogenic hematopoietic clone can simultaneously drive pathological bone formation and active bone destruction in a niche- and ontogeny-dependent manner. Rather than preventing bone loss, osteosclerosis conceals spatially restricted osteolytic remodeling. Through an interdisciplinary strategy integrating population-level analyses, clinical imaging, patient-derived single-cell multi-tissue sequencing, murine models, and human organ-on-a-chip systems, we uncover a bidirectional interaction between MPN and periodontal disease. We identify a previously unrecognized osteochondral stromal injury program shared across mesoderm- and neural crest–derived bones. This remodeling response is mediated by a conserved Thrombospondin-1–expressing (Thbs1⁺) stromal population that functionally links fibrotic remodeling to bone degeneration. Combined pharmacological inhibition of Thbs1 and JAK2 signaling synergistically restores both osteosclerotic and osteolytic skeletal abnormalities, establishing Thbs1 as a unifying and disease-modifying target in myelofibrosis. Importantly, periodontal inflammation reciprocally aggravates malignant hematopoiesis, rewires the bone marrow stem cell compartment, and primes fibrotic transformation. To mechanistically model this systemic crosstalk, we developed a human multi-organ-on-a-chip platform that recapitulates inflammation-induced hematopoietic remodeling and enables real-time tracking of mutant immune cell mobilization toward distant inflammatory tissues. Collectively, these findings challenge the concept of uniform tissue responses driven solely by oncogenic signaling and instead define stromal ontogeny and lineage plasticity as central regulators of cancer-associated bone pathology.

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