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Serum proteomics as a biomarker discovery tool in acute and chronic liver disease = Serumproteomik zur Identifizierung von Biomarkern bei chronischen und akuten Lebererkankungen
2026
Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2026
Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University
Genehmigende Fakultät
Fak10
Hauptberichter/Gutachter
;
Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-06-22
Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-06513
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1038418/files/1038418.pdf
Einrichtungen
Projekte
Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Biomarker (frei) ; Serumproteomik (frei) ; Von-Willebrand-Faktor (frei) ; acute liver failure (frei) ; akutes Leberversagen (frei) ; alcohol-associated liver disease (frei) ; alkohol-assoziierte Lebererkrankung (frei) ; biomarkers (frei) ; serum proteomics (frei) ; von Willebrand factor (frei)
Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610
Kurzfassung
Hintergrund: Akutes Leberversagen (ALF) und alkoholassoziierte Lebererkrankungen (ALD) sind mit hoher Mortalität verbunden. Da aktuelle Biomarker unzureichend sind, wurde in dieser Arbeit Proteomik eingesetzt, um Krankheitssubtypen zu charakterisieren und die Prognostik zu verbessern. Methoden: Bei ALF wurden Massenspektrometrie (MS)-basierte Proteomik und Zytokinprofiling mittels Proximity Extension Assay (PEA) in 200 Patienten (95 Paracetamol [APAP]-bedingt, 105 Non-APAP) und 30 Kontrollen durchgeführt. APAP-Fälle wurden nach APAP-Metaboliten stratifiziert und mit einem Mausmodell (n=12) verglichen. In ALD erfolgte ein PEA-Profiling von 42 Patienten mit alkoholassoziierter Hepatitis (AH) und 44 mit Zirrhose. Zudem wurden 185 Patienten mit schwerer AH (sAH) und 30 Kontrollen per MS-Proteomik untersucht, um sAH-assoziierte Veränderungen und Prädiktoren der 90-Tage-Mortalität zu identifizieren. Multivariable logistische Regressionsmodelle kombinierten proteomische und klinische Prädiktoren. Ergebnisse: APAP- und Non-APAP-ALF zeigten distinkte Proteomsignaturen. APAP war durch intrazelluläre hepatozelluläre und angeborene Immunmarker, non-APAP durch stärkere Immunaktivierung geprägt. Die APAP-Metabolit-basierte Subtypisierung ergab Unterschiede in hepatozellulärer Schädigung, Entzündung und Synthese (49 Proteine, FDR<0.05). Der speziesübergreifende Vergleich ergab 33 konservierte Proteine, 72.7% davon konkordant reguliert. AH und Zirrhose zeigten überwiegend überlappende Signaturen (13 Unterschiede, FDR<0.05), wobei AH stärkere Fibrogenese und Entzündung, aber verringerte hepatozelluläre Synthese offenbarte. sAH wies ausgeprägten hepatozellulären Funktionsverlust und Immunaktivierung auf (128 Proteine, FDR<0.05). Von-Willebrand-Faktor (VWF) war der stärkste Mortalitätsprädiktor (AUC 0.65). Ein multivariables Modell mit VWF übertraf etablierte Scores wie MELD (AUC 0.79 vs. 0.63). Schlussfolgerung: Die Studie zeigte ätiologiespezifische Mechanismen und konservierte Signalwege bei ALF. In ALD deutete die begrenzte Trennung zwischen AH und Zirrhose auf gemeinsame Mechanismen hin, während VWF als vielversprechendes prognostisches und therapeutisches Ziel in sAH hervorging. Großangelegte Proteomik lieferte neue Einblicke in Krankheitsmechanismen und prognostische Marker in ALF und ALD.Background: Acute liver failure (ALF) and alcohol-associated liver disease (ALD) are life-threatening conditions with high mortality. As current biomarkers are suboptimal, this study used serum proteomics to characterise disease subtypes and improve outcome prediction. Methods: For ALF, mass spectrometry (MS)-based proteomics and cytokine profiling via proximity extension assay (PEA) were performed in 200 patients (95 acetaminophen [APAP]-related, 105 non-APAP) and 30 controls. APAP cases were grouped based on APAP metabolites and compared to a murine model (n = 12). In ALD, PEA-based profiling was used to compare 42 patients with alcohol-associated hepatitis (AH) and 44 patients with cirrhosis. 185 patients with severe AH (sAH) and 30 healthy controls underwent MS-based proteomics to identify sAH-associated alterations and predictors of 90-day mortality. Multivariable logistic regression models integrated proteomic and clinical predictors. Results: APAP- and non-APAP-ALF displayed distinct proteomic signatures. APAP signatures were enriched in intracellular hepatocellular proteins and innate immune markers, while non-APAP cases displayed stronger adaptive immune activation. Metabolite-based APAP subtyping revealed differences in hepatocellular injury, inflammation and synthesis (49 proteins, FDR<0.05). Cross-species comparison identified 33 conserved proteins, 72.7% with concordant regulation. AH and cirrhosis showed largely overlapping proteomic signatures (13 differing features, FDR<0.05), with AH displaying stronger fibrogenesis and inflammation, but reduced hepatocellular synthesis. Compared to controls, sAH showed profound loss of hepatocellular function and immune activation (128 proteins, FDR<0.05). Von Willebrand factor (VWF) was the strongest 90-day mortality predictor (AUC 0.65). A multivariable model including VWF outperformed established clinical scores such as MELD (AUC 0.79 vs 0.63). Conclusion: This study demonstrated aetiology-specific mechanisms in ALF and conserved cross-species pathways. In ALD, limited proteomic separation between AH and cirrhosis indicated shared mechanisms, while VWF emerged as a promising prognostic and therapeutic target in sAH. Large-scale proteomics provided novel insights into disease mechanisms and predictive markers in ALF and ALD.
OpenAccess: 
PDF
(additional files)
Dokumenttyp
Dissertation / PhD Thesis
Format
online
Sprache
English
Externe Identnummern
HBZ: HT031546034
Interne Identnummern
RWTH-2026-06513
Datensatz-ID: 1038418
Beteiligte Länder
Germany
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