Neuroenergetic and connectivity alterations in neurodegenerative disease measured by multimodal magnetic resonance imaging

Jing, Yinghua; Reetz, Kathrin; Rodriguez-Raecke, Rea

doi:10.18154/RWTH-2026-06591

Neuroenergetic and connectivity alterations in neurodegenerative disease measured by multimodal magnetic resonance imaging = Neuroenergetische und konnektivitätsbezogene Veränderungen bei neurodegenerativen Erkrankungen gemessen mittels multimodaler Magnetresonanztomographie

Jing, Yinghua^RWTH*

2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Yinghua Jing

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2026

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2026, Kumulative Dissertation

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Reetz, Kathrin (Thesis advisor)^RWTH* ; Rodriguez-Raecke, Rea (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2026-07-06

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-06591
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1038571/files/1038571.pdf

Einrichtungen

Klinik und Lehrstuhl für Neurologie (933810)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Friedreich’s ataxia (frei) ; Huntington’s disease (frei) ; dynamic casual model (frei) ; phosphorus magnetic resonance spectroscopy (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht die Untersuchung von Struktur, Funktion, Konnektivität und Neurometabolismus bei neurodegenerativen Erkrankungen. Diese kumulative Dissertation umfasst vier Publikationen - zwei Metaanalysen und zwei multimodale Neuroimaging-Studien -, die darauf abzielen, die Neuroimaging-Profile neurodegenerativer Erkrankungen zu charakterisieren und den Wert multimodaler MRT-Verfahren für die Charakterisierung von Erkrankungen und die klinische Relevanz zu evaluieren.Um neuroenergetische Veränderungen systematisch zu bewerten, präsentiert unsere erste Publikation eine systematische Übersicht und Metaanalyse von in-vivo Studien zur Phosphor-Magnetresonanzspektroskopie (31P-MRS) bei neurodegenerativen Erkrankungen. Diese Arbeit zeigte zerebrale Veränderungen hochenergetischer Phosphate und Phospholipidmetaboliten in verschiedenen untersuchten Hirnregionen bei neurodegenerativen Erkrankungen, was auf eine gestörte neuroenergetische Homöostase hindeutet. Wichtig ist, dass sich deutliche krankheitsspezifische Stoffwechselmuster abzeichneten, was die mitochondriale Dysfunktion als gemeinsamen, aber heterogenen Mechanismus bei der Neurodegeneration bestätigt. Unsere Studie unterstreicht die Bedeutung der 31P-MRS für die Charakterisierung spezifischer neuroenergetischer Veränderungen und ihr Potenzial zur Verbesserung der Diagnose und Nachsorge neurodegenerativer Erkrankungen. Durch die vorliegende Meta-Analyse konnten wir eine deutliche Forschungslücke identifizieren: Die 31P-MRS-Forschung fokussiert sich bislang auf wenige neurodegenerative Erkrankungen, während viele andere noch unerforscht geblieben sind.Die 31P-MRS-Studien bei der Huntington-Krankheit (HD) sind spärlich. Im Gegensatz dazu wurden zahlreiche Protonen-MRS (1H-MRS)-Studien durchgeführt, deren Ergebnisse jedoch uneinheitlich sind. Daher haben wir eine Metaanalyse zu in-vivo 1H-MRS im prämanifesten und symptomatischen Stadium der HD vorgenommen. Diese Analyse zeigte stadienabhängige neurochemische Veränderungen im Basalganglien, darunter eine Verringerung von N-Acetylaspartat und Kreatin in verschiedenen Krankheitsstadien sowie unterschiedliche Veränderungen des Myo-Inosits bei den prämanifesten und symptomatischen HD. Unsere Arbeit liefert eine systematische Synthese zuvor inkonsistenter Ergebnisse und identifiziert aus 1H-MRS abgeleitete Energiemetaboliten als potenzielle Marker für das HD-Krankheitsstadium.Basierend auf meta-analytischen Erkenntnissen haben wir die Untersuchung anschließend von der regionalen Neuroenergetik auf Veränderungen auf Netzwerkebene bei HD ausgeweitet. Wir haben die Beziehung zwischen abnormaler spontaner Aktivität und Atrophie geklärt und stadienabhängige inhibitorische Konnektivität im striatal-motorischen Schaltkreis bei HD identifiziert. Unsere Ergebnisse konnten die Hypothese der Disinhibition des striatal-kortikalen Pfades bei HD durch Neuroimaging belegen und Einblicke in stadienabhängige Behandlungsstrategien geben, die auf diesen Schaltkreis abzielen. Diese Arbeit unterstreicht auch die Bedeutung multimodaler Neuroimaging und netzwerkbasierter Analysen für das Verständnis der komplexen neuronalen Mechanismen, die den klinischen Symptomen zugrunde liegen.Schließlich haben wir multimodale MRT eingesetzt, um die lebenswichtige Kleinhirn-Efferentenbahn bei Friedreich-Ataxie (FRDA) zu untersuchen. Durch die Integration von Struktur-, Funktion-, Diffusions-MRT und 31P-MRS konnten wir in unserer Studie erstmals veränderte Profile des neuroenergetischen Stoffwechsels und der effektiven funktionellen Konnektivität entlang des dentato-thalamo-kortikalen Pfades bei FRDA nachweisen. Unsere Arbeit liefert umfassende bildgebende Evidenz für ein besseres pathophysiologisches Verständnis früher metabolischer und dynamischer Netzwerkstörungen bei FRDA, was potenziell neuromodulatorische Interventionen auf diesen Pfad lenken könnte.Zusammenfassend zeigt diese Dissertation neuroenergetische und konnektivitätsbezogene Veränderungen bei neurodegenerativen Erkrankungen auf und identifiziert die multimodale MRT als ein vielversprechendes Instrument zur krankheitsspezifischen Charakterisierung und zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs.

Magnetic resonance imaging (MRI) enables the investigation of structure, function, connectivity, and neurometabolism in neurodegenerative diseases. This cumulative dissertation comprises four publications -2 meta-analyses and 2 multimodal neuroimaging studies- that aim to characterize neuroimaging profiles of neurodegenerative diseases and to evaluate the value of multimodal MRI for disease characterization and clinical relevance.To systematically assess neuroenergetic alterations, our first publication presents a systematic review and meta-analysis of in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy (31P-MRS) studies in neurodegenerative diseases. This work revealed cerebral alterations in high-energy phosphates and phospholipid metabolites across different examined brain regions in disease, indicating disrupted neuroenergetic homeostasis. Importantly, distinct disease-specific metabolic patterns emerged, supporting mitochondrial dysfunction as a shared but heterogeneous mechanism in neurodegeneration. Our study underlines the importance of 31P-MRS in the characterization of distinct neuroenergetic changes and its potential to improve the diagnosis and follow-up of neurodegenerative diseases. On the other hand, this work reveals clear research gaps that 31P-MRS research has so far focused on major neurodegenerative diseases, while many others remain underexplored.31P-MRS research in Huntington’s disease (HD) is sparse. In contrast, numerous proton MRS (1H-MRS) studies have been conducted; however, findings are inconsistent. Accordingly, we performed a meta-analysis on in vivo 1H-MRS in premanifest and symptomatic HD stages. This analysis demonstrated stage-dependent neurochemical changes in the basal ganglia, including reduced N-acetylaspartate and creatine across disease stages, as well as divergent myo-inositol changes between premanifest and symptomatic HD. Our work provides a systematic synthesis of previously inconsistent results and identifies 1H-MRS-derived energy metabolites as potential markers of HD disease progression.Based on meta-analytic insights, we subsequently extended the investigation from regional neuroenergetics to network-level alteration in HD. We clarified the relationship between abnormal spontaneous activity and atrophy and identified stage-dependent inhibitory connectivity in the striatal-motor circuit in HD. Our findings provide neuroimaging evidence supporting the hypothesis of disinhibition of the striatal-cortical pathway in HD and would give insight into stage-dependent treatment strategies targeting this circuit. This work also highlights the importance of multimodal neuroimaging and network-level analysis in understanding the complex neural mechanisms underlying clinical symptoms.Finally, we applied multimodal MRI to investigate the vital cerebellar efferent pathway in Friedreich’s ataxia (FRDA). By integrating structure, function, diffusion MRI, and 31P-MRS, our study reported for the first time altered profiles of neuroenergetic metabolism and effective functional connectivity along the dentato-thalamo-cortical pathway in FRDA. Our work provides comprehensive imaging evidence for a better pathophysiological understanding of early metabolic and dynamic pathway disruption in FRDA, which might inform potential neuromodulatory interventions targeting this pathway.Taken together, this dissertation demonstrates neuroenergetic and connectivity alterations in neurodegenerative diseases and identifies multimodal MRI as a promising framework for disease-specific elucidation and assessment of disease progression.

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