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| 005 | 20220422221255.0 | ||
| 024 | 7 | _ | |2 Laufende Nummer |a 32679 |
| 024 | 7 | _ | |2 URN |a urn:nbn:de:hbz:82-opus-47739 |
| 024 | 7 | _ | |2 HSB |a 999910327799 |
| 024 | 7 | _ | |2 OPUS |a 4773 |
| 037 | _ | _ | |a RWTH-CONV-143889 |
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| 100 | 1 | _ | |0 P:(DE-82)016986 |a Li, Xiaofeng |b 0 |e Author |
| 245 | _ | _ | |a Activation of CXCR7 improves hyperlipidemia by increasing cholesterol storage in adipose tissue and limits atherosclerosis |c vorgelegt von Xiaofeng Li |h online, print |
| 246 | _ | 3 | |a Die Aktivierung von CXCR7 verbessert die Hyperlipidämie durch die zunehmende Cholesterinablage im Fettgewebe und limitiert Atheroskerose |y German |
| 260 | _ | _ | |a Aachen |b Publikationsserver der RWTH Aachen University |c 2013 |
| 300 | _ | _ | |a VI, 104 S. : Ill., graph. Darst. |
| 336 | 7 | _ | |0 PUB:(DE-HGF)11 |2 PUB:(DE-HGF) |a Dissertation / PhD Thesis |b phd |m phd |
| 336 | 7 | _ | |0 2 |2 EndNote |a Thesis |
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| 336 | 7 | _ | |2 DataCite |a Output Types/Dissertation |
| 336 | 7 | _ | |2 ORCID |a DISSERTATION |
| 502 | _ | _ | |a Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2013 |g Fak01 |o 2013-10-07 |
| 520 | _ | _ | |a The results of the current study show that the loss of Cxcr7 expression in Apoe-/- mice enhanced neointima formation after vascular injury. Increased neointimal hyperplasia in the absence of Cxcr7 is associated with increased macrophage accumulation in the neointima. The latter effect can be attributed to elevated serum cholesterol and triglyceride levels, which may promote hyperlipidemia-induced monocytosis. However, Cxcr7 deficiency did not alter the SPC mobilization after vascular injury, suggesting that the Cxcl12 gradient still exists due to the finding that the levels of this chemokine in the bone marrow and blood are simultaneously elevated. Unlike Cxcr7 deficiency in Apoe-/- mice, Cxcr7 deficiency in Apoe+/+ mice fed a HCD did not exacerbate neointima formation or affect lipid levels and monocytosis after vascular injury, indicating that hyperlipidemia is required for the effects of Cxcr7 on neointima formation. Moreover, deficiency of Cxcr7 only in bone marrow cells had no effect on neointima formation, which makes a role of Cxcr7 on leukocytes in lesion formation unlikely. In contrast to the effect of Cxcr7 deficiency, administration of the Cxcr7 ligand CCX771 in Apoe-/- mice inhibited neointima formation. In addition, CCX771 reduced cholesterol and triglyceride levels, and diminished monocytosis. Moreover, removal of spleen did not reverse the effects of CCX771 on neointima formation, excluding an important role of splenic Cxcr7 expression in neointima formation. Given the cholesterol-lowing effect of CCX771, this study further investigated the effect of CCX771 in diet-induced atherosclerosis and found that CCX771 treatment ameliorated lesion formation and hyperlipidemia in diet-induced atherosclerosis. Of note, CCX771 treatment did not result in any obvious toxicity. Lipid profiling analysis further demonstrated that CCX771 treatment preferentially down-regulates VLDL levels without affecting LDL and HDL levels. This study showed that CCX771 treatment increased the cholesterol levels and the uptake of VLDL into adipocytes. However, CCX771 treatment did not alter the cholesterol levels and the uptake of VLDL in the liver. Moreover, endothelial-specific Cxcr7 deficiency failed to increase the cholesterol levels and promote monoytosis. Therefore, the reduced circulating VLDL levels by CCX771 treatment could be attributable to the increased uptake of VLDL into Cxcr7-expressing adipocytes. Thus, the data of the current study indicate that Cxcr7 regulates blood cholesterol levels by promoting its storage in adipocytes. In conclusion, this study suggests a key role of Cxcr7 in controlling vascular neointima formation and the development of atherosclerosis. Cxcr7 activation promotes the uptake of VLDL into adipose tissues and decreases the blood cholesterol levels, especially VLDL cholesterol levels. As a consequence, Cxcr7 activation ameliorates hyperlipidemia and hyperlipidemia-induced monocytosis. The combined down regulation of cholesterol levels and peripheral monocyte counts might not only cause a reduction in the number of monocytes entering into vascular wall, but also reduce the differentiation from monocytes to macrophages. Reduced accumulation of macrophages may reduce the progression of neointimal hyperplasia and the formation of atherosclerotic plaques. CCX771, a Cxcr7 ligand, could potentiate the athero-protective effects of Cxcr7. Accordingly, this unexpected cholesterol-lowering effect of Cxcr7 may be beneficial in atherosclerotic vascular diseases and can be therapeutically augmented using a synthetic Cxcr7 ligand, CCX771. |l eng |
| 520 | 3 | _ | |a Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen, dass der Verlust der Expression von CXCR7 in Apoe-/- Mäusen die Neointimaformation nach Gefäßverletzung verbesserte. Die erhöhte neointimale Hyperplasie in Abwesenheit von CXCR7 ist mit einer erhöhten Makrophagen- Akkumulation in der Neointima verbunden. Der letztere Effekt kann durch ein erhöhtes Niveau von Serumcholesterin und Triglyzeride erklärt werden, welches eine Hyperlipidämie-induzierte Monozytose fördern kann. Allerdings hatte die CXCR7 Defizienz keinen Effekt auf die SPC Mobilisierung nach Gefäßverletzung, was darauf hindeutet, dass der CXCL12 Gradienten noch existierte. Diese Vermutung wurde weiterhin unterstützt, durch die Beobachtung, dass die CXCL12 Level im Knochenmark und im Blut gleichzeitig erhöht waren. Im Gegensatz zur CXCR7 Defizienz in Apoe-/- Mäusen, verstärkte die CXCR7 Defizienz in Apoe+/+ Mäusen mit einer HCD nicht Neointimaformation und beeinflusste nicht das Lipideniveau oder die Monozytose nach Gefäßverletzung. Dieser Befund wies darauf hin, dass eine Hyperlipidämie für die Auswirkungen von CXCR7 auf die Neointimaformation erforderlich ist. Außerdem hatte die, auf Knochenmarkzellen beschränkte, CXCR7 Defizienz keine Auswirkung auf die Neointimaformation, welches eine Rolle von CXCR7 auf Leukozyten in der Läsionsbildung unwahrscheinlich macht. Im Gegensatz zur Wirkung der CXCR7 Defizienz, hemmte die Verabreichung des CXCR7 Liganden CCX771 die Neointimaformation in Apoe-/- Mäusen. Zusätzlich, reduzierte CCX771 das Cholesterin und Triglyzerid Niveau und verminderte die Monozytose. Außerdem kehrte die Entfernung der Milz nicht die Wirkung von CCX771 auf Neointimaformation um, wodurch eine Rolle der CXCR7 Expression in der Milz für die Neointimabildung ausgeschlossen werden kann. Angesichts der Cholesterin senkenden Wirkung von CCX771, untersuchte diese Studie weiterhin die Wirkung von CCX771 in der diät-induzierten Atherosklerose und konnte dabei feststellen, dass eine CCX771 Behandlung die Läsionsformation und die Hyperlipidämie verbesserte. Zudem war zu beobachten, dass die CCX771 Behandlung zu keiner offensichtlichen Toxizität führte. Die Analyse der Lipidprofile zeigte weiterhin, dass die CCX771 Behandlung vorzugsweise die VLDL Level herunterregulierte, während die HDL und LDL Werte nicht beeinflusst wurden. Weiterhin wurde in dieser Studie gezeigt, dass die Behandlung von CCX771 das Cholesterinniveau und die Aufnahme von VLDL in Adipozyten erhöht. Allerdings, hatte die CCX771 Behandlung keinen Einfluss auf die Cholesterinwerte oder auf die VLDL Aufnahme in der Leber. Zudem konnte eine endothelial-spezifische CXCR7 Defizienz den Cholesterinspiegel nicht erhöhen oder eine Monozytose fördern. Somit könnten die reduzierten VLDL Level, während der CCX771 Behandlung, durch eine erhöhte Aufnahme von VLDL in CXCR7 exprimierenden Adipozyten erklärt werden. So zeigten die Daten der aktuellen Studie, dass CXCR7 den Cholesterinspiegel im Blut reguliert, indem eine Einlagerung des Cholesterins in Adipozyten gefördert wird. Abschließend, schlägt diese Studie eine wichtige Rolle für CXCR7 in der Kontrolle vaskulärer Neointimaformation und der Ausbildung von Atherosklerose vor. Durch CXCR7 Aktivierung wurde die Aufnahme von VLDL in Fettgewebe gefördert und der Cholesterinspiegel im Blut gesenkt, insbesondere der VLDL Cholesterinspiegel. Als Folge verbesserte die CXCR7 Aktivierung Hyperlipidämie und die durch Hyperlipidämie induzierte Monozytose. Die kombinierte Herunterregulierung des Cholesterinspiegels und der peripheren Monozyten Population, könnten nicht nur zu einer reduzierten Monozyten Anzahl in der Gefäßwand führen, sondern könnten ebenfalls die Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen reduzieren. Eine verringerte Akkumulation von Makrophagen könnte den Ablauf der neointimalen Hyperplasie reduzieren und die Bildung von atherosklerotischen Plaques beeinflussen. CCX771, ein Ligand von CXCR7, könnte die anti- atherosklerotischen Wirkungen von CXCR7 verstärken. Demzufolge, könnte die unerwartete Cholesterin senkende Wirkung von CXCR7 vorteilhaft für atherosklerotische Gefäßerkrankungen sein, und therapeutisch eingesetzt und verstärkt werden unter der Verwendung eines synthetischen CXCR7 Liganden, CCX771. |l ger |
| 591 | _ | _ | |a Germany |
| 650 | _ | 7 | |2 SWD |a Arteriosklerose |
| 650 | _ | 7 | |2 SWD |a Chemokine |
| 653 | _ | 7 | |a Biowissenschaften, Biologie |
| 653 | _ | 7 | |2 eng |a atherosclerosis |
| 653 | _ | 7 | |2 eng |a hypercholesterolemia |
| 653 | _ | 7 | |2 eng |a restenosis |
| 700 | 1 | _ | |0 P:(DE-82)016989 |a Schober, Andreas |b 1 |e Thesis advisor |
| 856 | 4 | _ | |u https://publications.rwth-aachen.de/record/228721/files/4773.pdf |
| 909 | C | O | |o oai:publications.rwth-aachen.de:228721 |p openaire |p open_access |p urn |p driver |p VDB |p dnbdelivery |
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| Library | Collection | CLSMajor | CLSMinor | Language | Author |
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