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000229083 245__ $$aMolecular mechanisms underlying the protective effect of MIF in experimental liver fibrosis$$cvorgelegt von Meike Knauel geb. Jung$$honline, print
000229083 246_3 $$aMolekulare Mechanismen des protektiven Effektes von MIF in der experimentellen Leberfibrose$$yGerman
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000229083 500__ $$aZsfassung in dt. und engl. Sprache. - Prüfungsjahr: 2013. - Publikationsjahr: 2014
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000229083 520__ $$aLiver fibrosis, which is the replacement of functional liver tissue with scar tissue, is the characteristic result of all chronic liver diseases. Fibrogenesis is accompanied by inflammation and the activation of hepatic stellate cells (HSCs). These transdifferentiate into myofibroblasts and crucially contribute to the deposition of extracellular matrix and the remodeling of the existing matrix. Unexpectedly, macrophage migration inhibitory factor (MIF), a pleiotropic pro-inflammatory chemokine, attenuated hepatotoxin-induced liver fibrosis in mice. MIF-treated mice showed increases in HSC gene levels, suggesting increased myofibroblast activity following treatment. Leukocyte infiltrates, in contrast, were not affected by MIF treatment. While these data suggest that HSCs mediate MIF-induced protection, the molecular mechanisms underlying its effects have not yet been elucidated. In this work, hepatic cells, including immortalized and primary hepatocytes, Kupffer cells, and HSCs, were characterized as potential cellular sources of hepatic MIF and targets for MIF activity. Hepatocytes release MIF in response to apoptotic and toxic stimuli, while both hepatocytes and Kupffer cells release MIF following oxidative stress. HSCs, however, display a distinct secretion pattern that varies depending on the stimulating pro- or anti-fibrotic cytokine and on the activation status of the cells. Hepatocytes, Kupffer cells, and HSCs express the MIF receptors CD74 and CXCR4 that can localize to the membrane or cytosol depending on the context. These three cell types therefore can provide MIF in response to damage and take part in the reaction to this damage as MIF target cells. Therapeutic application of recombinant MIF in CCl4-induced liver fibrosis reduced the fibrotic response in mice. This further supports the assumption of anti-fibrotic properties of MIF in liver fibrogenesis and emphasizes a role for HSCs in this regulatory mechanism. The MIF/AMPK axis was identified as a relevant signaling pathway mediating anti-fibrotic activity of MIF in myofibroblastic HSCs by inhibiting PDGF-induced proliferation and migration of these cells. Furthermore, the JNK signaling pathway may be involved in the control of HSC behavior by MIF, as it is rapidly activated by MIF in quiescent and activated HSCs. By microarray-based gene expression analysis, this work identified several candidate genes that are differentially regulated in MIF-stimulated HSCs. Some of these may have a functional role in controlling MIF-regulated HSC transdifferentiation and fibrotic activity. The most promising of these candidate genes encodes a so far uncharacterized G protein-coupled receptor. Taken together, this work provides the first insight into the complex regulatory mechanisms by which MIF diminishes the fibrotic response in hepatotoxin-treated mice. A profound understanding of these mechanisms will be fundamental for further approaches that could apply MIF activity in anti-fibrotic therapy.$$leng
000229083 5203_ $$aLeberfibrose, d.h. der Verlust funktionellen Lebergewebes und die Vernarbung des Gewebes, ist eine typische Folge chronischer Leberschädigungen. Die Fibrogenese hängt eng mit inflammatorischen Prozessen und der Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSCs) zusammen. Diese transdifferenzieren zu Myofibroblasten und tragen maßgeblich zu Kollagenablagerungen und dem Umbau der existierenden extrazellulären Matrix bei. Das Zytokin macrophage migration inhibitory factor (MIF), ein pleiotropes pro-inflammatorisches Chemokin, zeigte einen unerwarteten protektiven Effekt in der experimentellen Hepatotoxin-induzierten Leberfibrose, einhergehend mit der verstärkten Expression HSC-assoziierter Gene. Die molekularen Mechanismen, die diesen schützenden Eigenschaften zugrunde liegen, sind bisher noch nicht untersucht worden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden immortalisierte und primäre Hepatozyten, Kupffer-Zellen sowie HSCs als mögliche Produzenten hepatischen MIFs und MIF-Zielzellen charakterisiert. Hepatozyten setzen MIF nach Stimulation mit apoptischen oder toxischen Stimuli frei, während oxidativer Stress zur Sekretion von MIF sowohl aus Hepatozyten als auch aus Kupffer-Zellen führt. Bei HSCs dagegen ist gemäß der durchgeführten in vitro-Studien die MIF-Sekretion in Abhängigkeit verschiedener Zytokine und je nach Aktivierungszustand der Zellen unterschiedlich reguliert. Hepatozyten, Kupffer-Zellen und HSCs exprimieren die MIF-Rezeptoren CD74 und CXCR4. Ihre Exposition an der Zelloberfläche ist jedoch nicht in allen Zellen nachweisbar. Die beschriebenen drei Zelltypen können also zur Regulation hepatischer MIF-Level beitragen sowie als potenzielle MIF-Zielzellen darauf reagieren. Die schützende Wirkung therapeutisch eingesetzten MIFs in Mäusen mit CCl4-induzierter Leberschädigung stützt die Annahme eines anti-fibrotischen Profils von MIF in der Leberfibrose. Weiterhin unterstreichen Daten dieses Experimentes die Rolle, die HSCs in diesem regulatorischen Prozess zu spielen scheinen. Als relevanter Signalweg, der die anti-fibrotischen Eigenschaften von MIF vermittelt, wurde die MIF/AMPK-Achse identifiziert, die die PDGF-induzierte Proliferation und Migration Myofibroblasten-ähnlicher HSCs inhibiert. Weiterhin wurde eine Aktivierung des JNK-Signalweges in ruhenden und aktivierten Sternzellen gezeigt, der möglicherweise ebenfalls an der Regulation HSC-typischer Eigenschaften beteiligt ist. Durch eine Microarray-basierte Genexpressionsanalyse wurden im Rahmen dieser Arbeit eine Reihe potenzieller MIF-regulierter Zielgene identifiziert, die in MIF-stimulierten HSCs differenziell exprimiert sind. Einige dieser Gene könnten funktionell in die MIF-vermittelte Regulierung der HSC-Transdifferenzierung und der fibrotischen Aktivität dieser Zellen involviert sein. Das vielversprechendste dieser Gene kodiert einen bislang uncharakterisierten G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Zusammenfassend gibt die vorliegende Arbeit einen ersten Einblick in die komplexen regulatorischen Mechanismen, durch die MIF fibrotische Prozesse in Hepatotoxin-geschädigten Mäusen abmildert. Ein tiefgehendes Verständnis dieser Mechanismen ist wesentlich für die Entwicklung therapeutischer Maßnahmen, die auf dem Einsatz von MIF zur anti-fibrotischen Behandlung beruhen könnten.$$lger
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