Oligodendrocytes as active modulators of neuroinflammation

Janssen, Katharina; Beyer, Cordian

doi:33436

Oligodendrocytes as active modulators of neuroinflammation = Oligodendrozyten als aktive Modulatoren der Neuroinflammation

Janssen, Katharina

2014

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Katharina Henriette Janssen geborene Berger

ImpressumAachen 2014

Umfang91 Bl. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2014

Zsfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Beyer, Cordian (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2014-04-07

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-50406
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/444919/files/5040.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Neuroanatomie (511001-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Oligodendrocyt (Genormte SW) ; Multiple Sklerose (Genormte SW) ; Chemokine (Genormte SW) ; Myelin (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Oligodendrozyten (frei) ; Neuroinflammation (frei) ; oligodendrocytes (frei) ; Multiple sclerosis (frei) ; chemokines (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570
rvk: WW 4291

Kurzfassung
Die multiple Sklerose (MS) ist eine demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die klassischerweise als Autoimmunerkrankung angesehen wird. Eine Reihe neuropathologischer Studien deuten jedoch drauf hin, dass eine primäre Oligodendrogliopathie ein Trigger der Immunantwort während der MS Läsionsentstehung ist. In meiner Arbeit konnte ich zeigen, dass die Behandlung mit Cuprizone in kurzer Zeit zu einer distalen Oligodendrogliopathie führt, die mit einer frühen Mikrogliose einhergeht. Dabei sind die Chemokine CXCL10, CCL2 und CCL3 im Gewebe hochreguliert. Weitere Untersuchungen mit CXCL10, CCL2 und CCL3 defizienten Mäusen zeigten, dass ausschließlich CXCL10 defiziente Mäuse eine verringerte Mikroglia-Rekrutierung nach Cuprizone-Gabe zeigen. Dies verdeutlicht die wichtige Rolle von CXCL10 für die frühe Immunantwort. Es konnte zudem gezeigt werden, dass CXCL10 hauptsächlich von geschädigten Oligodrozyten exprimiert wird. Weiterführende in vitro Versuche bestätigten, dass von Oligodendrozyten produziertes CXCL10 die Migration von Mikrogliazellen stimuliert und zur Aktivierung eines pro-inflammatorischen M1-Phänotyps in den Mikrogliazellen führt. Meine Ergebnisse zeigen, dass gestresste Oligodendrozyten CXCL10 produzieren, welches wiederum Mikrogliazellen aktiviert und somit Oligodendrozyten eine aktive Rolle in der Initiierung neuroinflammatorischer Prozesse übernehmen können. Im zweiten Teil meiner Arbeit habe ich den Effekt der Wachstumsfaktoren FGF-2 und PDGFalpha auf die Ausreifung von Oligodendrozytenvorläufern (OPC) untersucht, ein Prozess der notwendig ist eine korrekte und ausreichende Remyelinisierung in MS Läsionen zu erreichen. Die in vitro Behandlung von primären OPCs mit FGF-2 und PDGFalpha zeigte, dass beide Wachstumsfaktoren die Ausreifung der Zellen negativ beeinflussen. Eine Störung dieses Wachstumsfaktor-Systems könnte für einige Aspekte der Oligodendrozytenpathologie bestimmter MS Läsionen verantwortlich sein und eine Rolle beim Versagen der Remyelinisierung spielen. Im letzten Teil meiner Thesis untersuchte ich redundante Funktionen der Chemokine CCL2 und CCL3 mittels einer neu gezüchteten “knockout” Mauslinie (CCL2/3-/-) der beide Chemokine fehlen. Eine Grundcharakterisierung der Mäuse ergab, dass die Tiere keine CCL2 oder CCL3 mRNA bzw. Proteine produzieren und dass die Mäuse keine besonderen Veränderungen der Hirnmorphologie oder Histologie aufweisen. Interessanterweise zeigte sich nach einem 5 Wochen Cuprizone-Versuch, dass die CCL2/3-/- Mäuse im Vergleich zu Wildtyp Mäusen regionale Unterschiede in der Histopathologie des Cortex, jedoch nicht des Corpus callosum aufweisen. Dazu zählen eine verringerte Demyelinisierung, weniger Oligodendrozytenapoptose und eine verringerte Astrogliose. Zukünftige Studien, die sich mit der MS Pathologie befassen, sollten demnach die zellulären und molekularen Unterschiede der weißen und grauen Substanz stärker berücksichtigen.

Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disorder of the central nervous system classically discussed as an autoimmune disease. However, recent neuropathological evidence suggests that primary oligodendrogliopathy might trigger the inflammatory response during MS lesion development. In my thesis I showed that cuprizone-treatment induced a distal oligodendrogliopathy within days that was paralleled by early microgliosis. The chemokines CXCL10, CCL2 and CCL3 were found to be upregulated in this tissue. In CXCL10, but not CCL2 and CCL3 deficient mice, microglia recruitment was decreased indicating a pivotal role of CXCL10 in the initiation of inflammatory foci. CXCL10 was found to be predominantly expressed by damaged oligodendrocytes. Further in vitro studies confirmed that oligodendrocyte-derived CXCL10 induced microglia migration and a pro-inflammatory M1-phenotype. In summary, my results show that stressed oligodendrocytes release CXCL10, which activates microglia suggesting that oligodendrocytes can actively participate in the initiation of neuroinflammatory events. In the second part of my thesis I investigated the role of the growth factors FGF-2 and PDGFalpha on oligodendrocyte precursor cell (OPC) maturation, a process necessary to achieve correct and sufficient remyelination in MS lesions. FGF-2 and PDGFalpha treatment of primary OPCs showed that both growth factors negatively influence maturation of oligodendrocytes in vitro. An imbalance in this growth factor system might thus account for some aspects of oligodendrocyte pathology observed in distinct MS lesion subtypes and remyelination failure. In the last part of my thesis I investigated redundant functions of the chemokines CCL2 and CCL3 using a newly bred double knockout mouse strain (CCL2/3-/-) deficient in both genes. A basic investigation of the mice confirmed the absence of CCL2 and CCL3 on the mRNA and protein level and revealed that the mice show no gross abnormalities in brain tissue morphology and histology. Interestingly, a 5 weeks cuprizone-trial showed that CCL2/3-/- mice display regional differences with less severe demyelination, oligodendrocyte loss and astroglia activation in the cortex, but not in the corpus callosum compared to wild type mice. With respect to MS pathology, future studies have to take into consideration that white and gray matter display different regions with respect to their cytoarchitecture and molecular composition.

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