Long-term depression of nociception and pain in healthy volunteers

Rottmann, Silke; Ellrich, Jens

doi:910018227

Long-term depression of nociception and pain in healthy volunteers = Langzeithemmung von Nozizeption und Schmerz bei gesunden Versuchspersonen

Rottmann, Silke (Author)

2010

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Silke Rottmann

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2010

UmfangV, 79 Bl. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2010

Zusammenfassung in dt. und engl. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Ellrich, Jens (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2010-01-26

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-31749
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/50126/files/Rottmann_Silke.pdf

Einrichtungen

Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung - IZKF Aachen (529500-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Mehrdimensionale Schmerzskala (Genormte SW) ; Neuronale Plastizität (Genormte SW) ; Elektroencephalographie (Genormte SW) ; Homotopie (Genormte SW) ; Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Schmerzgedächtnis (frei) ; elektrische Niederfrequenzstimulation (frei) ; konzentrische Elektrode (frei) ; funktionelle Magnetresonaztomographie (frei) ; electrical low-frequency stimulation (frei) ; concentric electrode (frei) ; pain memory (frei) ; plasticity (frei) ; functional magnetic resonance imaging (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Synaptische Plastizität, bestehend aus Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeithemmung (LTD), stellt ein zelluläres Modell des Lernens und Gedächtnisses dar. LTP, eine lang anhaltende Steigerung der synaptischen Übertragung, kann durch hochfrequente elektrische Stimulation hervorgerufen werden. Niederfrequenzstimualtion (LFS) führt zu einer Senkung der synaptischen Übertragungsstärke, bekannt als LTD. Synaptische Plastizität wurde im nozizeptiven System gezeigt. Es wird angenommen, dass LTP zu der Bildung eines so genannten Schmerzgedächtnisses führt. Da LFS eine bestehende LTP aufheben kann, könnte sie nützlich sein um das Schmerzgedächtnis zu löschen oder zumindest abzumildern. Die meisten Studien wurden bisher in Tieren durchgeführt. Diese zeigten eine lang anhaltende homosynaptische LTD. Die wenigen Studien in Menschen untersuchten den Einfluss der LFS auf trigeminale Reflexe, evozierte Potentiale und generelle Schmerzempfindung. Die vorliegende Doktorarbeit zeigt eine detaillierte Untersuchung der LTD im spinalen nozizeptiven System von gesunden Probanden. Dabei wurden nozizeptive A-delta Fasern des Handrückens über eine konzentrische Elektrode stimuliert. Teststimulationsserien wurden vor (Pre) und nach (Post) einer konditionierenden LFS (1 Hz, 20 Min) appliziert. In Kontrollexperimenten mit den gleichen Probanden wurde keine LFS appliziert, sondern eine Pause eingelegt. Die Effekte der LFS wurden anhand von elektrophysiologische, psychophysiologischen und bildgebenden Methoden untersucht. Der erste Teil der Doktorarbeit befasst sich mit der möglichen Homotopie der LTD. Bei 30 Probanden wurden abwechselnd Teststimulationsserien unilateral auf der radialen und ulnaren Seite der Handfläche, oder bilateral auf der rechten und linken Hand an der radialen Seite appliziert. Dabei wurden somatosensorisch evozierte kortikale Potentiale und ein Schmerzrating aufgenommen. Nach homotoper LFS sanken die Amplitude der kortikalen Potentiale und das Rating signifikant. Die Reduktion der Amplitude bei heterotoper LFS unterschied sich nicht von Habituationseffekten im Kontrollexperiment. Das heterotope Rating blieb unbeeinflusst. Somit wurde die homotope Organisation der LTD gezeigt. Im zweiten Teil wurde der Einfluss der LFS auf die sensorischen und affektiven Schmerzkomponenten untersucht. Zwanzig Probanden sollten die Intensität und Unangenehme des Schmerzes beurteilen und eine Schmerzempfindungsskala mit sensorischen und affektiven Items ausfüllen. Nach der LFS sanken die sensorischen und affektiven Empfindungen im Vergleich zu den Pre Serien und zur Kontrolle signifikant ab. Eine Faktorenanalyse zeigte, dass die Empfindung von scharfem Schmerz im Vergleich zur Kontrolle abnahm. Rhythmischer Tiefenschmerz sank über die Zeit ab. Konstanter Tiefenschmerz und Hitzeschmerz waren unbeeinflusst. Das Absinken des scharfen Schmerzes deutet auf eine A-delta Faser vermittelte LTD hin. Diese reduzierte sowohl sensorische als auch affektive Schmerzempfindungen. Im dritten Teil wurde der LFS Effekt auf die zerebrale Aktivierung an 17 Probanden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie gemessen. Sensorisches und affektives Schmerzrating wurde aufgenommen. Elektrische Teststimulation aktivierte Gehirnareale, die an der Verarbeitung der sensorischen (primärer und sekundärer somatosensorischer Kortex, posteriore Insula) und affektiven (anteriorer cingulärer Kortex, anteriore Insula) Schmerzverarbeitung beteiligt sind. Nach der LFS war diese Aktivität signifikant reduziert. Während der Kontrollexperimente gab es keine Veränderungen. Der Schmerznachlass korrelierte mit einer steigenden Aktivität nach der LFS in folgenden Gehirnarealen: rostraler Teil des anterioren cingulären Kortex, anteriore Insula, Striatum, Frontal- und Temporalkortex. Es zeigte sich eine LTD in Gehirnarealen, die an der Verarbeitung von sensorischen und affektiven Schmerzprozessen beteiligt sind. Es wird vermutet, dass die steigende Aktivität nach der LFS mit dem endogenen schmerzmodulierenden System im Zusammenhang steht, das zu einem stärkeren LTD Effekt führt. Diese Doktorarbeit zeigte eine langanhaltende Reduktion von Nozizeption und Schmerz nach LFS. Die homotope A-delta Faser vermittelte LTD stellte sich durch eine Reduktion der kortikalen Potentiale, der sensorischen und affektiven Schmerzempfindung und der schmerzbezogenen Gehirnaktivität dar. Das Absinken der nozizeptiven Verarbeitung könnte auf Effekte an der ersten nozizeptiven Synapse zurückzuführen sein, wie es in vitro Studien vermuten lassen. Die Korrelation von Schmerznachlass und dem Ansteigen der Gehirnaktivität deutet auf eine Beteiligung des endogenen schmerzmodulierenden Systems hin. Diese Doktorarbeit war ein wichtiger Schritt zum Verstehen der LTD beim Menschen. Ein detailliertes Wissen über die LTD ist eine Vorraussetzung um LFS zukünftig in der Therapie chronischer Schmerzpatienten einzusetzen.

Synaptic plasticity, including long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD), represents a cellular model of learning and memory. LTP, a long-lasting increase of synaptic strength, can be induced by electrical stimulation with a high frequency. Low-frequency stimulation (LFS) leads to a decrease of synaptic transmission referred to as LTD. Synaptic plasticity was shown in the nociceptive system. LTP is suggested to be involved in central sensitization of pain, leading to a so-called pain memory. As LFS is able to reverse LTP, it might be useful to attenuate or even erase pain memory. Therefore it is of great interest to investigate LFS-induced LTD in humans, in order to use it in future therapy of chronic pain. So far, most studies were conducted in animals, showing sustained homosynaptic LTD after LFS of spinal afferents. The few studies in humans investigated the influence of LFS on trigeminal reflexes, evoked potentials and general pain perception. Present thesis is dealing with a detailed investigation of LTD in spinal nociceptive processing in healthy human. In all parts nociceptive A-delta fibers were electrically stimulated by a concentric electrode. Painful test stimulation series were applied before (Pre) and after (Post) conditioning LFS (1 Hz, 20 min) to the hand dorsum. In Control experiments with the same volunteers no LFS was applied, but stimulation was interrupted. LFS effect was examined by electrophysiological, psychophysical and brain imaging methods. In the first part of the thesis, putative homotopy of LTD was investigated in 30 volunteers by alternating application of test stimulation series unilateral to radial and ulnar side of right hand dorsum or bilateral to radial side of right and left hand dorsum. Conditioning LFS was applied to radial side of right hand dorsum. Somatosensory evoked cortical potential were recorded and volunteers rated stimulus intensity. After homotopic LFS, amplitude of cortical potential and pain rating significantly decreased. Amplitude reduction after heterotopic LFS did not differ from habituation effects in Control experiment without LFS. Heterotopic pain perception was not affected. This part demonstrated homotopic organization of LTD. Investigation of LFS effect on sensory and affective pain perception in the second part of the study was performed on 20 healthy volunteers, who were asked to rate their pain on multidimensional assessment including Verbal Rating Scale of perceived stimulus intensity and unpleasantness and Pain Perception Scale with sensory and affective items. After LFS, pain perception ratings were reduced as compared to Pre series and Control experiments. During LFS, ratings decreased. Factor analysis of sensory items of the Pain Perception Scale revealed sole reduction of superficial sharp pain perception after LFS in contrast to Control experiment. Perception of deep rhythmic pain decreased over time. Deep constant pain and superficial heat pain were not affected. This study showed sustained LTD of sensory and affective components of pain. Reduction of sharp pain points to A-delta fiber mediated LTD. In the third part of the thesis, LFS effects on cerebral activation were investigated in 17 healthy male volunteers by functional magnetic resonance imaging. Volunteers rated sensory and affective pain perception. Electrical test stimulation activated brain areas involved in sensory (primary and secondary somatosensory cortex, posterior insula) and affective (anterior cingulate cortex, anterior insula) pain processing. After LFS, activity was significantly reduced. There was no change during Control experiments. Sensory and affective pain rating solely decreased after LFS. Pain relief was correlated with increased activity after LFS in rostral part of anterior cingulate cortex, anterior insula, striatum, frontal and temporal cortex. This part revealed LTD of pain-related cerebral activation, involving sensory and affective processes. Increased brain activation after LFS suggested involvement of endogenous pain modulatory systems leading to stronger LTD. The present thesis indicated sustained reduction of nociception and pain after LFS for at least one hour. Homotopic A-delta fiber mediated LTD was expressed by declined somatosensory evoked potentials, sensory and affective pain perception rating and pain-related cerebral activation. Reduction of nociceptive processing might be due to peripheral effects on the first nociceptive synapse as it is indicated from in vitro studies. The magnitude of pain relief was correlated with increased brain activation after LFS, suggesting an involvement of endogenous pain modulatory pathways. This thesis was an important step towards the understanding of LTD in humans. Detailed knowledge about LTD is a prerequisite in order to use LFS as therapy in chronic pain patients in future.

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