Der Einfluss von S-Ketamin und N,N-dimethyltrytamine (DMT) auf die Präpulsinhibition und die attentive Modulation des Startlereflexes : eine humanexperimentelle Untersuchung zum Modellpsychoseparadigma

Crysandt, Martina; Gouzoulis-Mayfrank, Euphrosyne

doi:28994

Der Einfluss von S-Ketamin und N,N-dimethyltrytamine (DMT) auf die Präpulsinhibition und die attentive Modulation des Startlereflexes : eine humanexperimentelle Untersuchung zum Modellpsychoseparadigma = Prepulse inhibition of the startle reflex and its attentional modulation in the human S-ketamine and N,N-dimethyltryptamine (DMT) models of psycosis : a human experimental study on models of psychosis

Crysandt, Martina

2008

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Martina Crysandt geb. Stoll

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2008

Umfang70 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2008

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Gouzoulis-Mayfrank, Euphrosyne (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2008-07-29

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-25031
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/50329/files/Crysandt_Martina.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie (535500-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Modellpsychose (Genormte SW) ; Halluzinogen (Genormte SW) ; Dimethyltryptamin <N,N-> (Genormte SW) ; Ketamin (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Startlereflex (frei) ; Präpulsinhibition (frei) ; sensorimotor gating (frei) ; prepulse inhibition (frei) ; startle reflex (frei) ; models of psychosis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Das Phänomen des Startlereflexes ist sowohl beim Menschen als auch bei Tieren induzierbar. Die dabei auftretenden Phänomene Habituation und Präpulsinhibition (PPI) des Startlereflex werden als Maß für die sensorische Filterfunktion verwendet. Die PPI ist hierbei nicht nur ein präattentiver Prozess, sondern kann bei längeren Intervallen zwischen Präpuls und reflexauslösendem Stimulus durch eine Fokussierung der Aufmerksamkeit moduliert werden. Es ist bekannt, dass bei schizophrenen Patienten eine Verringerung der PPI des Startlereflexes und eine Abschwächung der Habituation gegenüber gesunden Kontrollpersonen bestehen. Die verminderte PPI bei schizophrenen Patienten kann als neurophysiologisches Korrelat einer gestörten sensomotorischen Hemmung (sensorimotor gating) angesehen werden. Nach dem Modellpsychoseparadigma ist der Halluzinogenrausch ein gutes experimentelles Modell für akut produktiv-psychotische Entgleisungen. In den durchgeführten Untersuchungen an Tieren, schizophrenen Patienten und Probanden unter Halluzinogengabe fanden sich bezüglich der PPI widersprüchliche Ergebnisse. Bei Annahme ähnlicher Wirkmechanismen müssten Probanden unter einem Halluzinogen die gleichen Defizite in der Habituation und der PPI zeigen, wie schizophrene Patienten. In vorhergehenden Studien zeigte sich, dass es bei gesunden Probanden nicht, wie erwartet zu einem Abfall der PPI kommt, sonder zu einem Anstieg. Den Grund für dieses gegensätzliche Ergebnis wurde in der geringen Dosis der Halluzinogene, die eher einen präpsychotischen, als einen psychotischen Zustand induzierten, vermutet. Diese Ergebnisse deuteten auf sehr effektive Inhibitionsmechanismen mit einer funktionierenden Reizselektion hin, welche während des präpsychotischen Zustandes die drohende Überlastung des Organismus mit irrelevanten Informationen verhinderten. Hieraus folgernd, könnte für höhere Halluzinogendosen ein Zusammenbruch dieses Mechanismus mit dann resultierender Abnahme der PPI und ausgeprägten psychotischen Phänomenen erwartet werden. In der vorliegenden Humanstudie wurde der Einfluss einer mittleren und einer hohen Dosis des serotonergen Halluzinogens N,N-dimethyltryptamin (DMT) und des NMDA-Antagonisten S-Ketamin auf die PPI und deren Modulation durch die gerichtete Aufmerksamkeit untersucht. 15 Probanden nahmen an der Studie teil, die im doppel-blind Design durchgeführt wurde. Jeder Proband sollte an je zwei Versuchstagen, eine niedrige und eine hohe Dosierung der Substanzen S-Ketamin und DMT bekommen. Bei jedem Probanden fand an beiden Versuchtagen die Startle Untersuchung in den letzten 25 Minuten des Versuchs unter voller Substanzwirkung statt. Neun Probanden beendeten beide Versuchstage sowohl mit der niedrigen als auch mit der hohen Dosis. Für die niedrige Dosis wurde das Auftreten eines präpsychotischen Zustands erwartet, der zu einem Anstieg der PPI, aufgrund der hochregulierten Filtermechanismen führt. Ebenso wie im Tierexperiment wurde für die hohe Substanzdosis ein Zusammenbruch des Regulationsmechanismus angenommen, welcher zu einer Reduktion der PPI führt. Mit dieser hohen Substanzdosis und dem Zusammenbruch des Filtermechanismus wäre dann, vergleichbar mit Schizophreniepatienten, ein psychotischer Zustand erreicht. Weiterhin wurde eine dosisabhängige Abschwächung der attentiven Modulation der PPI erwartet. Beide Substanzen führten dosisabhängig zu eindeutigen psychoseähnlichen, psychopathologischen Symptomen. Zusammenfassend ließen sich keine signifikanten Substanzeffekte auf die attentive Modulation der PPI nachweisen. Für S-Ketamin konnte ein signifikanter Anstieg der PPI sowohl für die niedrige als auch für die hohe Dosis festgestellt werden. S-Ketamin führte darüber hinaus zu einer Verringerung der Startle-Amplitude. Unter DMT zeigten sich keine signifikanten Veränderungen auf die Modulation des Startlereflexes. Vor dem Hintergrund des Modellpsychosekonzepts und tierexperimenteller Studien ist dieses Ergebnis überraschend. Allerdings wird es durch zeitlich parallel laufende Studien anderer Forschergruppen unterstützt, die ebenfalls keine Reduktion der PPI in humanexperimentellen Studien mit Ketamin und Ayahuasca (enthält DMT) nachweisen konnten. Diese Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass es in Bezug auf die Modulation des Startlereflexes große Unterschiede zwischen dem künstlich induzierten Psychosemodell mit gesunden Probanden, dem tierexperimentellen Modell und den endogen bei der Schizophrenie auftretenden Psychosen gibt. Andere Untersuchungen mit besserer Vergleichbarkeit, wie zum Beispiel die Mismatch Negativität oder die räumliche Orientierung der Aufmerksamkeit sollten deshalb bei weiterführenden Studien angewandt werden.

Prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex is a well established model for sensorimotor gating. Sensorimotor gating and also habituation are considered to serve as mechanisms that protect early stimulus processing and prevent the organism from experiencing sensory overload. Habituation refers to the reduction of the reflex amplitude by presentation of a weak prestimulus 30-500 ms prior to the startle-elicting stimulus. Several studies indicate that PPI does not reflect a pure preattentive mechanism but is also influenced by controlled attentional processes. Pharmacological challenges with hallucinogens are used as model for psychosis in animal and human experimental studies. Remarkably, in contrast to the findings in schizophrenic patients and in animal hallucinogen models of psychosis, previous studies with healthy volunteers demonstrated increased levels of PPI after administration of low to moderate doses of either the antiglutamatergic hallucinogen ketamine or the serotonergic hallucinogen psilocybin. The aim of the present study was to investigate the influence of moderate and high doses of the serotonergic hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) and the NMDA antagonist S-ketamine on PPI and its attentional modulation in humans. Fifteen healthy volunteers were included in a double-blind cross-over study with two doses of DMT and S-ketamine. Effects on PPI and its attentional modulation were investigated. Nine subjects completed both experimental days with two doses of both drugs. S-ketamine increased PPI in both dosages, whereas DMT had no significant effects on PPI. S-ketamine decreased and DMT tended to decrease startle magnitude. There were no significant effects of either drug on the attentional modulation of PPI. In human experimental hallucinogen psychoses, and even with high, clearly psychotogenic doses of DMT or S-ketamine, healthy subjects failed to exhibit the predicted attenuation of PPI. In contrast, PPI was augmented and the startle magnitude was decreased after S-ketamine. These date point to important differences between human hallucinogen models and both animal hallucinogen models of psychosis and naturally occurring schizophrenia.

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