Thalidomid und Rolipram führen zu funktionell relevanten Verbesserungen der Motorik nach traumatischen Rückenmarksverletzungen bei der Ratte

Kern, Nadine; Brook, Gary

doi:29563

Thalidomid und Rolipram führen zu funktionell relevanten Verbesserungen der Motorik nach traumatischen Rückenmarksverletzungen bei der Ratte = Thalidomide and Rolipram treatment improve motor function after experimental spinal cord injury of the rat

Kern, Nadine (Author)

2009

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Nadine Kern

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2009

UmfangIII, 82 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2009

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Brook, Gary (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2009-08-17

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-29410
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/51411/files/Kern_Nadine.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Neurologie (535000-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Rückenmarksverletzung (Genormte SW) ; Thalidomid (Genormte SW) ; Rolipram (Genormte SW) ; Motorik (Genormte SW) ; Interleukin 1-beta (Genormte SW) ; Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; spinal cord injury (frei) ; thalidomide (frei) ; rolipram (frei) ; interleukin 1-beta (frei) ; tumour necrosis factor alpha (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Nach traumatischen Rückenmarksverletzung (RMV) kommt es häufig zu dauerhaften motorischen, sensorischen und vegetativen Defiziten. Die primäre Phase einer RMV ist durch eine initiale, direkte Gewebeverletzung gekennzeichnet, gefolgt von einer zweiten Phase der Destruktion, zusammenfassend als sekundäre Degeneration oder Sekundärschaden bezeichnet. In den ersten Stunden nach Verletzung werden potente proinflammatorische Zytokine, wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha) und Interleukin 1 beta (IL1 beta) synthetisiert und sezerniert. Diese Phase der sekundären Degeneration lässt ein therapeutisches Fenster für Medikamente, die diese Zytokine beeinflussen und so das funktionelle Defizit nach traumatischer RMV reduzieren können. In der vorliegenden Arbeit wurden in einem klinisch relevanten tierexperimentellen Modell moderater spinaler Kontusionsverletzung die Wirkung einer posttraumatischen Gabe von Thalidomid und Rolipram (FDA freigegebene Medikamente) durch eine Messung der Größe des Läsionsgebietes ermittelt. Eine einmalige intraperitoneale Kombinationsgabe beider Medikamente führt zu einer signifikanten Vergrößerung der erhaltenen weißen Substanz im Läsion-sepizentrum. Des Weiteren wurde immunhistologisch das zelluläre Verteilungsmuster von TNF alpha und IL1 beta im gesunden und traumatisierten Rückenmark der Ratte untersucht, sowie nach Anzeichen für ausprießende, absteigende und von Raphekernen ausgehenden serotonergen Fasern, als Anzeichen für motorische Erholung gesucht (eine bestimmte Faserpopulation im lumbalen Rückenmark soll eine Rolle in der Aktivierung des central pattern generator der Ratte spielen). Momentan gibt es noch keine allgemein akzeptierte Interventionsstrategie für die frühe Behandlung nach traumatischer RMV, außer der chirurgischen Stabilisation von Wirbelkörpern und eventuell späterer Rehabilitation. Die präsentierten Daten eröffnen deswegen einen möglichen therapeutischen Nutzen vom Gebrauch bereits etablierter Pharmaka im Gegensatz zu anderen noch nicht erforschten Therapien. Der „off the shelf“-Gebrauch solcher bereits erhältlichen, klinisch genutzten Medikamente könnte für Patienten mit RMV eine sofort verfügbarer, ökonomischer Vorteil bedeuten, da andere, neue Strategien sich noch teuren und zeitraubenden klinischen Studien unterziehen müssen.

Traumatic spinal cord injury (SCI) causes permanent motor, sensory and autonomic deficits. The primary lesion characterised by the initial mechanic tissue damage is following by a cascade of secondary tissue degeneration. The release of potent pro-inflammatory cytokines tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) and interleukin-1 beta (IL-1 beta) play important roles during the early hours after injury. This period of secondary tissue degeneration presents an early therapeutic window of opportunity, during which intervention strategies directed at reducing the influence of such cytokines could deliver significant beneficial effects. In the present thesis, the ability of rolipram and thalidomide (FDA approved drugs) to reduce secondary tissue degeneration was assessed in an experimental model of moderate contusion-type, SCI in adult rats. A single intraperitoneal administration of both drugs administered immediately after injury, resulted in a statistically significant improvement in white matter sparing at the lesion epicentre. Furthermore the cellular distribution pattern of TNF alpha and IL-1 beta immunoreactive profiles in both healthy and lesion spinal cords was assessed, as well as possible indications of sparing or sprouting of descending, Raphe nucleus-derived serotonergic fibres (a population of fibres reported to play a role in the activation of the central pattern generator of the lumbal spinal cord). At present there is no widely accepted intervention strategy for the early treatment of human SCI, apart from the surgical stabilisation of spinal vertebrae and eventual rehabilitation. The present data, therefore, demonstrates the potential therapeutic benefits of applying already established pharmaca to other medical applications. The use of such an “off the shelf” approach might provide immediately accessible benefits for patients suffering from spinal cord injury today while other, more specific strategies are undergoing expensive and time-consuming clinical trials.

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