Etablierung und Charakterisierung eines diabetischen Tiermodells zur Stent-Restenose

Basler, Mareile; Radke, Peter Walter

doi:2092

Etablierung und Charakterisierung eines diabetischen Tiermodells zur Stent-Restenose = Development and evaluation of a diabetic animal model for in-stent restenosis

Basler, Mareile

2007

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Mareile Basler

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2007

Umfang68 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2007

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Radke, Peter Walter (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2007-11-14

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-20927
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/52102/files/Basler_Mareile.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Kardiologie und Pneumologie) (531010-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Restenose (Genormte SW) ; Diabetes mellitus (Genormte SW) ; Tiermodell (Genormte SW) ; Stent (Genormte SW) ; Alloxan (Genormte SW) ; Neointima (Genormte SW) ; Kaninchen (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Stent (frei) ; Restenosis (frei) ; Alloxan (frei) ; Diabetes mellitus (frei) ; Animal model (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Hintergrund : Diabetiker haben ein höheres Risiko im Laufe ihres Lebens an einer KHK zu erkranken und weisen nach Stentimplantation weit höhere Restenoseraten auf als Nichtdiabetiker. Trotz aller Fortschritte auf dem Gebiet der Diabetologie und der invasiven Kardiologie existiert bislang kein akzeptables auf den klinischen Alltag übertragbares Tiermodell zur In-Stent-Restenose bei diabetischer Stoffwechsellage. Die Etablierung eines solchen Modells war das Ziel dieser Arbeit.Methodik und Resultate : Als Versuchstiere wurden 47 cholesteringefütterte weiße Neuseeländerkaninchen gewählt. Die eine Gruppe, bestehend aus 28 Tieren, wurde mit dem Ziel der Diabetesinduktion mit 50-75 mg/kg Alloxan behandelt. Die restlichen 19 Tiere sowie drei, bei denen die Alloxanapplikation nicht zu erhöhten Blutzuckerwerten geführt hatte, dienten als Kontrollen. Etwa drei Wochen nach erfolgreicher Diabetesinduktion fand die Stentimplantation in die beidseitigen Aa. Iliacae internae statt. Nach vorheriger Endotheldenudation mit einem Ballonkatheter bei 12 atm wurde bei gleichem Druck in jedes Gefäß ein Stent implantiert. Die Finalversuche fanden 8 ± 1 Wochen nach Stentimplantation statt. Mit Hilfe histomorphologischer Techniken wurden die Lumen- und Neointimafläche, das Intima/Media-Verhältnis, der Restenosegrad und die Anzahl der Makrophagen in der Neointima jedes Stents bestimmt. Vor allem auf Grund der hohen Mortalität der Diabetesinduktion, aber auch auf Grund perioperativer Verluste überlebten nur 14 von 25 diabetischen Kaninchen bis Versuchsende (56%). Als optimale Alloxandosis zur Diabetesinduktion erwiesen sich 70 mg/kg, da es hier zu den geringsten Tierverlusten kam. In der Kontrollgruppe überlebten 16 Tiere (73%). Vor allem bei den diabetischen Tieren gelang es, ein schweres metabolisches Syndrom zu induzieren, 81% wurden basierend auf dem eigenen Algorithmus insulinpflichtig. Dennoch kam es im diabetischen Tier zu einer verminderten Neointimaproliferation (0,88 ± 0,32mm² gegenüber 1,83 ± 0,68mm² beim Kontrolltier, p<0,05) und einem reduzierten Stenosegrad (22 ± 6% gegenüber 41 ± 15% beim Kontrolltier, p<0,05) bei gleichzeitig erhöhter Makrophageninfiltration (24,3 ± 5,89 / Gesichtsfeld) im Vergleich zu den Kontrolltieren (17,44 ± 7,7 / Gesichtsfeld, p=0,05).Konklusion : Trotz gesteigerter inflammatorischer Aktivität im Bereich der Neointima wurden in diesem Tierversuch dem klinischen Kontext entgegengesetzte Beobachtungen gemacht. Dort kommt es bei Diabetikern zu erhöhten Restenoseraten nach Stentimplantation. Ob die verminderte Neointimaproliferation an den in diabetischen Kaninchen veränderten Lipoproteinen oder an einer Dysfunktion der Makrophagen liegen könnte, bleibt zu klären. In dieser Arbeit konnte weiterhin gezeigt werden, dass die Diabetesinduktion auch mit einer geringeren als in der Literatur vorbeschriebenen Alloxandosis möglich ist (70 mg/kg). Das Modell des hypercholesterinämischen diabetischen weißen Neuseeländerkaninchens scheint sich jedoch quantitativ nicht als Restenosemodell für den Menschen zu eignen.

Background : Diabetic patients have a greater risk of developing coronary artery disease as well as restenosis following coronary stent implantation than non-diabetics, despite tremendous advances in the fields of diabetology and invasive cardiology. Surprisingly, no acceptable diabetic animal model of in-stent restenosis has been developed to the present day. The development and evaluation of such preclinical model was the purpose of this study.Methods and results : Fourty-seven New Zealand White Rabbits where fed a cholesterol rich diet. Of these animals, twenty-eight were treated with 50-75 mg/kg Alloxan to induce experimental diabetes. The remaining nineteen animals and three Alloxan-non-responders served as controls. Following an initial endothelium denudation at 12 atm using a balloon catheter, iliacal bare metal stent implantation was performed three weeks after successful diabetes induction. Eight weeks after stent implantation rabbits were terminated before removal of the iliac arteries and histomorphologic analysis was performed. Due to high mortality following diabetes induction and additional perioperative loss, 14 of 25 animals (56%) in the experimental group survived until planned termination. In the control group 16 animals survived (73%). Unexpectedly, diabetic animals developed less neointimal proliferation than the controls (neointimal area 0.88 ± 0.32 mm² vs. 1.83 ± 0.68 mm² in the control group, p<0.05) as well as a lesser degree of restenosis (22 ± 6% vs. 41 ± 15% in the control group, p<0.05). At the same time and contraintuitively, a higher degree of macrophageal infiltration could be shown in the diabetic vessels (24.3 ± 5.89 / field of view vs. 17.44 ± 7.7 / field of view in the control group, p=0.05).Conclusions : Despite of significantly higher inflammatory activity in the neointimal area of diabetic animals, neointimal proliferation is lower in diabetic animals compared with controls. This observation, clearly, is contrary to the well established relation between inflammation and restenosis in humans. Further research is needed to understand the pathyphysiological mechanisms behind these findings. Possibly, macrophageal dysfunction or structural lipoprotein abnormality in the diabetic animals may account for these unexpected findings. Consequently, the hypercholesterolemic diabetic New Zealand White Rabbit does not resemble the pathophysiological mechanisms of stent restenosis in humans.

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