Mutationsspektrum in den Genen SLC3A1 und SLC7A9 bei jugendlichen Cystinuriepatienten

Botzenhart, Elke Maria; Zerres, Klaus

doi:HT013938284

Mutationsspektrum in den Genen SLC3A1 und SLC7A9 bei jugendlichen Cystinuriepatienten

Botzenhart, Elke Maria (Author)

2003

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Elke Maria Botzenhart

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2003

UmfangIII, 113 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2003

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Zerres, Klaus (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2003-09-15

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-7410
DOI: 10.18154/RWTH-CONV-121016
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59209/files/59209.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Cystinurie (frei) ; SLC3A1 (frei) ; SLC7A9 (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die Cystinurie stellt ein erbliches Nierensteinleiden dar, das auf einen renalen tubulären Defekt der Reabsorption von Cystin und der dibasischen Aminosäuren Lysin, Arginin und Ornithin zurückzuführen ist. Durch die Überschreitung des Löslichkeitsproduktes von Cystin kommt es zur Präzipitation und infolgedessen zur rezidivierenden Bildung von Nierensteinen. Die Steinbildung selbst und alle daraus resultierenden Komplikationen bestimmen den Krankheitsverlauf. Die Inzidenz der Cystinurie beträgt ca. 1:7000. Unter den Nierensteinerkrankungen beträgt der Anteil der Cystinurie etwa 1% bei Erwachsenen und 6-8% bei Kindern. Die Erkrankung wird mittels eines Aminosäureprofils aus dem Harn Betroffener sowie deren Angehöriger biochemisch in verschiedene Subtypen unterteilt, die mit Mutationen in den beiden Genen SLC3A1 und SLC7A9 assoziiert sind. Dabei zeigt die Typ I-Cystinurie, die durch Mutationen im SLC3A1-Gen hervorgerufen wird, einen autosomal-rezessiven Erbgang. Der Erbgang der nicht Typ I-Cystinurie, bedingt durch Mutationen im SLC7A9-Gen, kann aufgrund der möglichen Symptomatik Heterozygoter sowie deren Aminosäureausscheidung als autosomal dominanter Erbgang mit variabler Penetranz aufgefaßt werden. Es werden auch eine gemischte Heterozygotie für Mutationen in beiden Genen sowie eine Form der isolierten Cystinurie beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Anteil der beiden bisher bekannten Cystinuriegene SLC3A1 und SLC7A9 an der Ausprägung frühmanifester Erkrankungsformen zu bestimmen. Zu diesem Zweck wurden ein Kollektiv von 21 pädiatrischen, klassifizierten Patienten aus 16 Familien sowie 10 unklassifizierte Patienten mit rezidivierenden Cystinsteinen untersucht. Die erzielten Mutationsdetektionsraten für die als Typ I bzw. nicht-Typ I typisierten Allele lagen bei den unverwandten Patienten des pädiatrischen Kollektivs bei 54% (6/11) für das SLC3A1- und bei 25% (2/8) für das SLC7A9-Gen. In den verbleibenden 11 unklassifizierten Allelen wurden 2 Mutationen im SLC3A1- und 2 Mutationen im SLC7A9-Gen nachgewiesen. Bei den 10 unklassifizierten Patienten lagen die Detektionsraten bei 55% (11/20) für das SLC3A1- und bei 10% (2/20) für das SLC7A9-Gen. Dies entspricht einer Detektionsrate von 50% für das Gesamtkollektiv. Im Rahmen dieser Studie konnten erstmalig die bisher unbekannte Deletion c1749_1750del in Exon 10 des SLC3A1-Gens sowie zwei Punktmutationen (A224V und A331V), die Deletion c969-c971del in Exon 8 sowie der Polymorphismus c1328C/T in Exon 11 des SLC7A9-Gens beschrieben werden. Durch die Ergebnisse dieser Studie konnte der entscheidende Einfluß der beiden bisher bekannten Gene SLC3A1 und SLC7A9 in der Pathogenese der Erkrankung bestätigt werden. Die Identifikation neuer Sequenzvarianten in beiden Genen zeigt, dass die weitere Untersuchung der kodierenden Bereiche sowie der Promotor- und Intronsequenzen in Zukunft das Spektrum der bisher identifizierten Mutationen erweitern wird. Ein Vergleich populationsspezifischer Häufigkeiten der bekannten Polymorphismen könnte die Kopplung bestimmter Haplotypen mit weiteren, die Krankheitsgenese betreffenden Faktoren enthüllen. Die im Gesamtkollektiv detektieren Mutationsdetektionsraten in beiden Genen deuten v.a. im Hinblick auf die pädiatrischen Patienten mit Frühmanifestation der Erkrankung auf die Beteiligung weiterer Gene an Entstehung und insbesondere Verlauf des Krankheitsbildes hin.

Cystinuria is a hereditary kidney stone disease which is caused by a renal tubular defect of reabsorption of cystine and the dibasic amino acids lysine, arginine and ornithine. Once the threshold of solubility is exceeded cystine precipitates and subsequently patients suffer from recurrent kidney stone formation. Stone formation and resulting complications characterize the cause of the disease. The incidence in the common population is about 1:7000. Cystinuria contributes to approximately 1% of adult nephrolithiasis and 6-8% of childhood nephrolithiasis. The disease can be subdivided biochemically on the basis of amino acid concentrations in urine of patients and their relatives into different subtypes, which are associated with specific mutations in the SLC3A1 and SLC7A9 genes. Type I cystinuria is caused by mutations in the SLC3A1 gene and follows an autosomal recessive mode of inheritance whereas non Type I cystinuria is caused by mutations in the SLC7A9 gene and exhibits an autosomal dominant mode of inheritance with variable penetrance due to elevated concentrations of amino acids in urine in heterozygotes. Double heterozygous mutations in both genes as well as an isolated form of cystinuria have also been described. The aim of this study was to determine the contribution of the known cystinuria genes SLC3A1 and SLC7A9 to early manifesting disease forms. Therefore a study population of 21 pediatric patients of 16 families and 10 unclassified patients with a history of recurrent nephrolithiasis were investigated. Mutation detection rates for the alleles typed as type I or non type one of the non related pediatric patients were 54% (6/11) for the SLC3A1 gene and 25% (2/8) for the SLC7A9 gene. The remaining 11 unclassified alleles showed 2 mutations in the SLC3A1 and 2 mutations in the SLC7A9 gene. The detection rates for the 10 unclassified patients were 55% (11/20) for the SLC3A1- and 10% (2/20) for the SLC7A9 gene. This corresponds to a mutation detection rate of 50% for the whole study population. Within this study the hitherto unknown deletion c1749_c1751del in exon 10 of the SLC3A1 gene, two point mutations (A224V and A331V), a deletion c949_c951del in exon 8 as well as the polymorphism c1328C/T in exon 11 of the SLC7A9 gene could be identified. The results of this study confirmed the crucial role of the hitherto known genes SLC3A1 and SLC7A9 in the pathogenesis of the disease. The identification of new sequence variants in both genes shows that further investigation of the coding sequences as well as the promotor and intron sequences will extend the spectrum of so far described mutations. Comparison of population specific frequencies of known polymorphisms may reveal linkage of specific haplotypes to further factors which are related to the disease. Mutation detection rates of the study population as a whole especially with regard to the pediatric patients with early manifesting disease indicate that further genes contribute to the aetiology and the course of the disease.

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