Heterozygote Hämochromatose-Genmutationen als genetische Progressionsfaktoren bei chronischer Hepatitis C

Reugels, Michael Josef; Matern, Siegfried

doi:785

Heterozygote Hämochromatose-Genmutationen als genetische Progressionsfaktoren bei chronischer Hepatitis C

Reugels, Michael Josef (Author)

2004

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Michael Josef Reugels

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2004

UmfangIII, 72 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2004

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Matern, Siegfried (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2004-02-11

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-7855
DOI: 10.18154/RWTH-CONV-121222
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59437/files/59437.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Einleitung: Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C kann häufig eine erhöhte Eisenkonzentration im Lebergewebe nachgewiesen werden. Assoziationen zwischen heterozygoten Mutationen im HFE-Gen und der Progression der Leberfibrose bei Patienten mit chronischer Hepatitis C werden in der Literatur kontrovers beurteilt. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Zusammenhänge zwischen Mutationen im HFE-Gen und dem Fibrosestadium bzw. der Entzündungsaktivität in der Leberhistologie an einem großen deutschen Patientenkollektiv zu überprüfen. Methodik: Die histologischen Präparate von Leberbiopsien bei 166 Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden hinsichtlich der Entzündungsaktivität (A0-4) bzw. des Fibrosestadiums (F0-4) beurteilt. Die Detektion der Genmutationen erfolgte mittels LightCycler, RFLP- Analyse oder Sequenzierung. Ergebnisse: Die Allelfrequenzen der HFE-Mutationen C282Y und H63D betrugen 4,2% und 21,3%. Hingegen waren die erst kürzlich beschriebene S65C Substitution und die Y250X Mutation im Tranferrin-Rezeptor-2-Gen sehr selten (< 1,6%). Heterozygote Mutationen im HFE-Gen (C282Y, H63D) waren in der Regressionsanalyse (P<0,05) mit einer verstärkten entzündlichen Aktivität und einem höheren Fibrosestadium assoziiert. C282Y-Mutationen waren mit signifikant (P<0,05) erhöhten Serum-Eisenkonzentrationen und Transaminasenaktivitäten assoziiert. Patienten mit einer heterozygoten H63D-Mutation zeigten gegenüber Patienten ohne HFE-Mutationen signifikant (P<0,01) erhöhte Eisenkonzentrationen, Transferrin-Sättigungen und Ferritin-Spiegel im Serum. Zusammenfassung: In dieser Studie sind heterozygote Mutationen im HFE-Gen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C mit einem höheren Fibrosestadium und einer vermehrten entzündlichen Aktivität assoziiert. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Mutationen im HFE-Gen mit der Ausprägung der Leberfibrose assoziiert sind und zur Krankheitsprogression bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beitragen.

Background: Chronic hepatitis C is frequently associated with increased hepatic iron stores. It remains controversial whether heterozygous mutations of hemochromatosis genes affect fibrosis progression. Therefore our aim was to assess associations between HFE mutations and hepatic inflammation and stage of fibrosis in German hepatitis C patients. Methods: Liver biopsies from 166 patients were scored for inflammatory activity (A0 - 4) and hepatic fibrosis (F0 - 4). Gene mutations were determined by LightCycler, RFLP analysis, or direct sequencing. Results: The frequencies of common HFE mutations C282Y and H63D are 4.2% and 21.3%, whereas the recently described S65C substitution and the Y250X mutation in the transferrin receptor 2 gene are very rare. In regression analysis, heterozygous carriers of C282Y or H63D mutations display significantly (P < 0.05) higher inflammatory activities and more advanced fibrosis than patients without mutations. C282Y mutations are associated with significantly (P < 0.05) increased serum iron and aminotransferase levels, whereas H63D heterozygotes display higher transferrin saturation, serum iron, and ferritin concentrations compared to wild-type heterozygotes (P < 0.01). Conclusions: Common heterozygous hemochromatosis mutations are associated with higher grades of inflammation and more severe hepatic fibrosis. Our findings support a role of HFE mutations as primary risk factors for fibrogenesis and disease progression in chronic hepatitis C.

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