Partielle Resistenz Chorea Huntington transgener Mäuse gegen globale cerebrale Ischämie

Alberty, Anke Alexandra; Noth, Johannes

doi:25812

Partielle Resistenz Chorea Huntington transgener Mäuse gegen globale cerebrale Ischämie

Alberty, Anke Alexandra (Author)

2004

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Anke Alexandra Alberty

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2004

Umfang67 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2004

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Noth, Johannes (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2004-05-24

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-8723
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59566/files/Alberty_Anke.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Chorea Huntington (frei) ; Ischämie (frei) ; Toleranz (frei) ; Präkonditionierung (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Exzitotoxizität beschreibt den neurotoxischen Effekt übermäßiger Freisetzung erregender Neurotransmitter wie Glutamat im zentralen Nervensystem. Exzitotoxizität spielt eine wichtige Rolle bei akuten ischämischen neuronalen Zellschäden und bei chronisch neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington (CH). CH transgene Mäuse sind jedoch resistent gegen intrastriatale Injektionen von exzitotoxischen Substanzen wie Glutamatagonisten. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob CH transgene Mäuse auch resistent gegenüber einer globalen cerebralen Ischämie sind. Hierbei wurden die Neurone des Hippocampus untersucht, die die niedrigste ischämische Toleranz aufweisen. Eine globale cerebrale Ischämie wurde durch beidseitige vorübergehende Okklusion der A. carotis communis unter Narkose an CH transgenen Mäusen und Kontrollmäusen durchgeführt. Wir konnten zeigen, dass transgene Mäuse nach 15 und 20 minütiger Ischämie einen signifikant geringeren neuronalen Zellschaden im Hippocampus aufweisen als Kontrolltiere. Nach 60 minütiger Ischämie zeigen beide Tiergruppen keine signifikanten Unterschiede im Ausmaß des Zellschadens mehr. Eine derartige Toleranz gegenüber globaler cerebraler Ischämie kann experimentell auch durch sogenannte "Präkonditionierung" erzeugt werden, wobei vorausgehende kurzzeitige Ischämien zu einer ischämischen Toleranz durch Überexpression kurzlebiger Proteine, wie z.B. sogenannten heat-shock-Proteine, führt. Um zu prüfen, ob eine vermehrte Synthese kurzlebiger Proteine auch der Grund der Protektion CH transgener Mäuse ist, wurde Mäusen 24 Stunden vor Durchführung der globalen cerebralen Ischämie der unspezifische Proteinsynthesehemmer Cycloheximid verabreicht. Dies hatte jedoch keinen Effekt auf das Ausmaß der ischämischen Toleranz der CH transgenen Tiere. Die kurzzeitige Überexpression kurzlebiger protektiver Proteine scheint also nicht die Ursache der vermehrten Resistenz gegenüber der ischämischen Noxe bei CH transgenen Mäusen zu sein. Es handelt sich somit um einen anderen - bisher unbekannten - Toleranzmechanismus. Diese Ergebnisse belegen, dass eine erhöhte Toleranz CH transgener Mäuse gegenüber einer globalen Noxe wie Ischämie nachweisbar ist. Während der Gendefekt der CH letztlich zu einer chronischen Neurodegeneration führt, induziert er im transgenen Mausmodell zumindest vorübergehend eine Toleranz gegenüber akuten Noxen.

Excitotoxicity plays a keyrole in acute ischemic neuronal death as well as neurodegenerative diseases such as Huntington's disease (HD). Surprisingly it has been found that HD transgenic mice are resistant to intrastriatal injections of excitotoxic substances. We investigated whether HD transgenic mice are also resistant to global cerebral ischemia, installed by temporary bilateral occlusion of the common carotid arteries. Since the neurons of the hippocampus are known to show the lowest ischemic tolerances we especially investigated these neurons. We found out that HD transgenic mice are partially resistant to a global cerebral ischemia of 15 and 20 minutes duration. After 60 minutes of global cerebral ischemia, no substantial difference between transgenic mice and wildtype littermates could be seen. Neuronal tolerance can be experimentally induced by so-called "preconditioning", where a short-term ischemia triggers the overexpression of neuroprotective proteins, e.g. Heat-shock-proteins, which then induce a tolerance against a second hypoxemia. In our model, ischemic tolerance was not blocked by pre-treatment of mice with cycloheximide, an unspecific protein synthesis inhibitor. We therefore conclude that there must be a different mechanism - independent of the short term expression of endogenous neuroprotective proteins. This mechanism is so far unknown. Our results show that an increased tolerance does not only exist in the striatum of transgenic mice, but also in the hippocampus and that this tolerance also includes ischemic stimuli.

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