Asymmetrische Totalsynthese von 16(S)-Iloprost und 3-Oxa-16(S)-Iloprost mittels der Azoen-Strategie

Kramp, Guido Johannes; Gais, Hans-Joachim

doi:26463

Asymmetrische Totalsynthese von 16(S)-Iloprost und 3-Oxa-16(S)-Iloprost mittels der Azoen-Strategie

Kramp, Guido Johannes (Author)

2005

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Guido Johannes Kramp

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2005

Umfang215 S.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2005

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Gais, Hans-Joachim (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2005-06-03

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-11366
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/59976/files/Kramp_Guido.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Iloprost (Genormte SW) ; Iloprostanaloga (Genormte SW) ; Totalsynthese (Genormte SW) ; Asymmetrische Synthese (Genormte SW) ; Hydrazon-Methode (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; Prostacyclin (frei) ; Wirkstoffsynthese (frei) ; 1,4-Addition von Organokupfer-Verbindungen an Azoene (frei) ; CBS-Reduktion (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden asymmetrische Totalsynthesen der beiden hochwirksamen Prostacyclin Analoga 16(S)-Iloprost und 3-Oxa-16(S)-Iloprost mittels der Azoen-Strategie realisiert. Unter den Namen Ilomedin und Ventavis findet Iloprost, welches als 1:1 Diastereomerenmischung bezüglich C16 vorliegt, bereits Anwendung als Medikament gegen periphere arterielle Verschluss-krankheiten und primäre pulmonale Hypertonie (Lungenhochdruck). Das 16(S)-Diastereomer ist 5-20 mal stärker wirksam in der Inhibierung der collageninduzierten Thrombocytenaggregation als das 16(R)-Diastereomer. Dem 3-Oxa-16(S)-Iloprost wird eine höhere Stabilität gegen Beta-Oxidation der Alpha-Seitenkette zugesprochen. In der Synthese wurde ein bicyclisches Azoen in einer Gesamtausbeute von 27% (95% ee) über 4 Stufen gewonnen. Die Synthese des Omega-Seitenkettenbausteins erfolgte mit einer Gesamtausbeute von 22% bzw. 26% über 9 Stufen in diastereomeren- und enantiomerenreiner Form. Involviert sind unter anderem eine diastereoselektive Alkylierung eines acylierten Oxazolidinons, die Synthese eines enantiomerenreinen Weinreb-Amids (chirale HPLC), sowie dessen Kupplung mit einem monolithiierten Stannan unter Bildung eines Stannylketons und die diastereoseletive Reduktion dieses Ketons mit Catecholboran unter Verwendung eines chiralen Oxazaborolidin-Katalysators. Einen sehr wichtigen Schlüssel-schritt der Synthese stellte die konjugierte 1,4-Addition einer Organokupfer-Verbindung an das bicyclische Azoen dar. Die Anbindung der kompletten Omega-Seitenkette in einem Reaktionsschritt gelang in einer Ausbeute von 84%. Das E-Isomer von 16(S)-Iloprost konnte in einer Gesamtausbeute 5% über 11 Stufen erhalten werden. In der Synthese von 3-Oxa-16(S)-Iloprost wurde erfolgreich eine asymmetrische Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion durchgeführt. Der entsprechende Ester konnte in einer Ausbeute von 90% diastereomeren- und enantiomerenrein erhalten werden. 3-Oxa-16(S)-Iloprost wurde schließlich in einer Gesamtausbeute von 6% über 14 Stufen mit einem Diastereomerenüberschuß von >99% de und einem Enantiomerenüberschuß von >99% ee erhalten. Außerdem konnte eine neue, asymmetrische Synthese eines zentralen Bausteins erzielt werden. Aus einen enantiomerenreinen Aldehyd konnte das um ein Kohlenstoffatom verlängertes Alkin unter Anwendung einer neuen Methode erhalten werden. Eine Palladium-katalysierte Hydrostannylierung dieses Alkins unter Bildung des entsprechenden Alkenylstannans konnte erfolgreich durchgeführt werden. Ebenso konnte die Oxazaborolidin-katalysierte Reduktion nach Corey an einem weiteren Beispiel demonstriert werden. Der entsprechende Alkohol konnte in hoher Ausbeute und hoher Diastereoselektivität erhalten werden. 3-Oxa-16(S)-Iloprost wurde schließlich in einer Gesamtausbeute von 14% über 12 Stufen mit einem Diastereomerenüberschuß von >99% de und einem Enantiomerenüberschuß von >99% ee erhalten.

The present dissertation describes completely stereocontrolled asymmetric syntheses of 16S-iloprost and of 16S-3-oxa-iloprost by a azoene strategy. As Ilomedin and Ventavis registrated iloprost (1:1 mixture of diastereomers at C16) serves as a drug against ischemic heart disease, peripheral vascular disease and primary pulmonary hypertension. The 16S-diastereomer is 5 to 20 times more potent than the 16R-diastereomer in inhibiting collagen-induced platelet aggregation. 3-oxa-16S-iloprost should be more stable against beta-oxidation of the alpha side chain. A bicyclic azoene was prepared in 5 steps with an overall yield of 27% (95% ee). The omega side chain building block was obtained diastereomerically and enantiomerically pure in 9 steps with an overall yield of 22%-26%. Key steps are the diastereoselective alkylation of an acylated oxazolidinone, the synthesis of an Enantiomerically pure Weinreb-Amid and its coupling with a monolithiated stannane with formation of stannylated keton. The diastereoselective reduction of the ketone was performed by using catecholborane and an oxazaborolidine catalyst. One of the major key steps is the conjugate 1,4 addition of an C13-C20 organocopper building block to the bicyclic C6-C12 azoene with formation of the corresponding hydrazone in 84% yield. The E-Isomer of 16S-iloprost was obtained in 11 steps with an overall yield of 5%. 3-Oxa-16S-iloprost was successfully prepared by using an asymmetric HWE-reaction with a chiral phosphonate as a key step in an overall yield of 6% over 14 steps with >99% de and >99% ee. Furthermore a new, asymmetric synthesis of a central building block was developed. From an enantiomerically pure aldehyde the corresponding alkyne was synthesized by using a new method. This alkyne was successfully transformed into an alkenylstannane with a palladium catalysed hydrostannation. After coupling of the Alkenylstannane with an enantiomerically pure Weinreb-amid the resulting ketone was reduced using the oxazaborolidine catalysed CBS-reduction. The corresponding alcohol was obtained in high yield and high diastereoselectivity. Following this route 3-oxa-16S-iloprost was prepared in an overall yield of 14% over 12 steps with >99% de and >99% ee.

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