Asymmetrische Synthese 3-substituierter 4-Methylenproline und Untersuchungen zur Metathese mit vinylischen Sulfoximinen

Lindenmaier, Andreas; Gais, Hans-Joachim

doi:27005

Asymmetrische Synthese 3-substituierter 4-Methylenproline und Untersuchungen zur Metathese mit vinylischen Sulfoximinen = Asymmetric synthesis of 3-substituted 4-methylene prolines and investigations towards the metathesis of vinylic sulfoximines

Lindenmaier, Andreas (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Andreas Lindenmaier (geb. Schneider)

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

UmfangVI, 185 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2005

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Gais, Hans-Joachim (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2005-12-19

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-14869
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/60970/files/Lindenmaier_Andreas.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Chemie (frei) ; Aminosäuren (frei) ; Asymmetrische Synthese (frei) ; Sulfoximide (frei) ; Alkenylsulfoximide (frei) ; Prolinderivate (frei) ; Aminoalkylierung (frei) ; Ringschlussmetathese (frei) ; Kreuzmetathese (frei) ; Sulfoximine (frei) ; alpha-Aminosäuren (frei) ; Proline (frei) ; asymmetric synthesis (frei) ; sulfoximines (frei) ; alpha amino acids (frei) ; prolines (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Im ersten Teil der Arbeit konnte eine enantio- und diastereoselektive Synthese 3-substituierter 4-Methylenproline entwickelt werden. (S)-N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin konnte nach der Additions-, Elimierungs-, Isomerisierungsroute (AEI-Route) in Gesamtausbeuten größer 85% in ein E/Z-Gemisch der entsprechenden Allylsulfoximine überführt werden. In Abhängigkeit vom Rest R (Alkyl-, Aryl- oder Alkoxysubstituenten) wurde ein E/Z-Verhältnis zwischen 51/49 und 82/18 erhalten. Nach Trennung der beiden Isomeren konnte das (E)-Allylsulfoximin durch eine titanvermittelte Aminoalkylierung mit 2-Methylpropan-2-sulfonylimino-essigsäureethylester in zwei diastereomere Aminosäureester überführt werden. Dabei wurden die beiden neu gebildeten Stereozentren stereoselektiv mit einem d.e. >98% aufgebaut. Einzig die Doppelbindung lag als E/Z-Gemisch vor. Die Aminosäureester konnten in einer Gesamtausbeute von 58-74% erhalten werden. Nach Aktivierung der beiden diastereomeren Aminosäureester mit Trimethyloxoniumtetrafluoroborat konnte das gebildete Aminosulfoxoniumsalz durch Zugabe von Kaliumfluorid oder DBU zum gleichen 3-substituierten 4-Methylenprolin cyclisiert werden. Dies gelang in Ausbeuten von 54-78%. Das in der Cyclisierung gebildete Sulfinamid, das in Ausbeuten größer 81% und einem Enantiomerenüberschuß von 99% ee erhalten werden konnte, kann wieder in das enantiomerenreine (S)-N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin überführt werden. Die Entschützung eines Prolin-Derivates (R = Isopropyl) gelang mit verdünnter Trifluormethansulfonsäure in einer Ausbeute von 76%. Durch weitere Funktionalisierungen an der Doppelbindung (wie beispielsweise Hydroborierung, Dihydroxylierung oder Periodatspaltung) könnten Verbindungen aus der Naturstoffklasse der Kainoide synthetisiert werden. Hierzu muß das alkoxysubstituierte 4-Methylenprolin eingesetzt werden. Durch Oxidation des Alkohols sollte die zweite Carbonsäure zugänglich werden, die allen Kainoidsystemen gemeinsam ist.Im zweiten Teil der Arbeit wurde untersucht, ob es möglich ist, vinylische Sulfoximine in die Kreuzmetathese oder in die Ringschlußmetathese einzusetzen. Die Synthese des (S)-Vinylsulfoximins gelang ausgehend vom (S)-N,S-Dimethyl-S-phenylsulfoximin nur nach Aktivierung mittels eines Phosphorsäureesters und nur in 15% Ausbeute. Es zeigte sich, daß vinylische Sulfoximine dieses Typs in einer Kreuzmetathesereaktion nicht reagieren.Es wurden zwei weitere vinylische Sulfoximine synthetisiert, die neben der vinylischen Doppelbindung noch eine weitere, endständige Doppelbindung enthalten. Die Ringschlußmetathese dieser beiden Diene scheiterte trotz verschiedenster Reaktionsbedingungen und Katalysatoren. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass die Metathesereaktion ein vinylisches Sulfoximin toleriert.

In the first part an enantio- and diastereselective synthesis of 3-substituted 4-methylene prolines was developed. (S)-N,S-dimethyl-S-phenylsulfoximine was tansformed via an addition, elimination, isomerization route (AEI-route) into the corresponding mixture of E and Z allylic sulfoximines. This conversion yields in all cases more than 85% of the mixture. The ratio between the two isomers ranges from 51/49 to 82/18 depending on the rest R (alkyl, aryl or alkoxy substituent). After separation of the two isomers the (E) allylic sulfoximine was transformed in a titanium mediated aminoalkylation reaction with ethyl N-2-methylpropane-2-sulfonylimino acetate into the two diastereomeric amino acid esters. The two new stereocenters were formed with more than 98% d.e. Only the double bond is formed in a mixture of (E) and (Z). The yield ranges from 58 to 74%. After activation of the two diastereomeric amino acid esters with trimethyloxoniumtetrafluoroborate the intermediate aminosulfoxonium salt were cyclized with KF or DBU to the same 3-substituted 4-methylene prolin in yields between 54 and 78%. The sulfinamide splitted off was isolated in yields greater than 81% and with an enantiomeric excess of 99%. This sulfinamide may be converted to enantiomerically pure (S)-N,S-dimethyl-S-phenylsulfoximine. The deprotection of one of the proline derivatives (R = isopropyl) was successful with diluted trifluoromethane sulfonic acid. The yield was 76%. Further transformations at the double bond (for example hydroboration or dihydroxylation) opens the natural class of the kainoids. Therefore the alkoxy-substituted 4-methylenproline is needed. Oxidation of the alcohol should give the second carboxylic acid, which is common for all kainoids.In the second part there were investigations towards the cross metathesis or ring closing metathesis of vinylic sulfoximines. The synthesis of (S)-vinylic sulfoximine starting from (S)-N,S-dimethyl-S-phenylsulfoximine succeeded only after activation with a phosphoric acid ester and only in 15% yield. This vinylic sulfoximine did not react in cross metathesis reaction. Two other vinylic sulfoximines with a second, endstanding double bond were synthesized. The ring closing metathesis of these two dienes failed despite of different reaction conditions and catalysts. But the results show that a vinylic sulfoximine group is tolerated in metathesis reactions.

Fulltext:
PDF
(additional files)