Langfristige Entwicklung Zytostatika-induzierter Nierenfunktionsstörungen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten

Probst, Kathrin; Mertens, Rolf

doi:27027

Langfristige Entwicklung Zytostatika-induzierter Nierenfunktionsstörungen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten = Long-term development of chemotherapy-induced nephrotoxicity in pediatric cancer patients

Probst, Kathrin (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Kathrin Probst geb. Gorschlüter

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

Umfang137 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Mertens, Rolf (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2006-03-06

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-14794
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61131/files/Probst_Kathrin.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Nephrotoxizität (frei) ; Chemotherapie (frei) ; Kinderheilkunde (frei) ; Gelelektrophorese (frei) ; Proteinurie (frei) ; langfristige Entwicklung (frei) ; Verlaufskontrollen (frei) ; chronic nephrotoxicity (frei) ; cytostatics (frei) ; children (frei) ; proteinuria (frei) ; gelelectrophoresis (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Nephrotoxizität ist eine häufige Nebenwirkung zytostatischer Substanzen. In dieser Studie wird das Risiko für langfristige Nierenschädigungen nach Behandlung mit verschiedenen chemotherapeutischen Substanzen erfasst. Der Urin von 79 pädiatrischen Krebspatienten wird mit der SDS-PAGE (Sodium-dodecylsulfat-Polyacrylamid-Gradientengelelektrophorese) auf Proteine untersucht. Die Methode ist sensitiv. Differenziert werden relevante Proteine im Urin von weniger als 150 mg/d für die Diagnose glomerulärer oder tubulo-interstitieller Nierenerkrankungen. Untersucht wird der Urin von Kindern und Jugendlichen mit malignen Erkrankungen, bei denen die Krebsbehandlung im Mittel 8,25 Jahre (Min. 1,8 Jahre, Max. 21,6 Jahre; Quantil10% = 4,1, Quantil90% = 13,5 Jahre) zurückliegt. Nach der Art der Chemotherapie werden die Patienten in Gruppen eingeteilt (ALL / B-NHL, Nephroblastom, Z. n. Gabe von Ifosfamid oder Cisplatin, Z. n. Hochdosis-Chemotherapie und Stammzelltransplantation). Untersucht werden die renalen Nebenwirkungen insbesondere von Ifosfamid, Cis- und Carboplatin, Etoposid und Methotrexat. Die Ergebnisse der SDS-PAGE werden mit konventionellen Parametern der Nierenfunktion wie der Kreatininserumkonzentration und der Kreatininclearance verglichen und die in der Literatur beschriebene besondere Eignung der SDS-PAGE für Screeninguntersuchungen auf Chemotherapie-induzierte Proteinurien wird bestätigt. Im Vergleich der elektrophoretischen Urinbefunde mit denen der herkömmlichen Nierenfunktionsparameter zeigt sich die Überlegenheit der SDS-PAGE in ihrer höheren Sensitivität bei der Erfassung einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch ist die SDS-PAGE erwartungsgemäß deutlich besser zur weiteren Differenzierung der Nierenschädigung geeignet.Insgesamt weisen 55,7% der Kinder einen normalen Urin-Proteinbefund auf. Es lässt sich eine Tendenz zur Erholung der Nierenfunktion nach leichter Schädigung erkennen, schwere Nierenschädigungen persistieren dagegen häufiger. Unter den Leukämie- und B-NHL-Patienten sind persistierende Nierenschädigungen trotz der Behandlung mit hochdosiertem Methotrexat selten; über 70% der Kinder zeigen Normalbefunde. Von den pathologischen Befunden sind mehr als die Hälfte nur leichtgradig ausgeprägt. In der Gruppe der Wilms-Tumorpatienten ist dagegen der Anteil der auch nach Jahren noch nachweisbaren Nierenfunktionseinschränkungen mit etwa 77% deutlich höher. 70% der pathologischen Befunde in dieser Gruppe sind den schweren Proteinurien zuzuordnen.Von den 29 mit Cisplatin, Ifosfamid bzw. einer Hochdosis-Chemotherapie und Knochenmarktransplantation behandelten Patienten finden sich Normalbefunde bei 45% der Kinder. Von den 16 Patienten mit pathologischem Elektrophorese-Ergebnis weisen fünf lediglich leichte, elf dagegen schwere Schädigungszeichen auf.Eine Risikosteigerung für bleibende Nierenschädigung durch ein geringes Alter des Patienten, wie von einigen Autoren beschrieben, kann durch unsere Ergebnisse nicht bestätigt werden. Ebenso wenig zeigen unsere Ergebnisse einen Einfluss des Geschlechts oder einer vorangegangenen Nephrektomie. Nach kumulativen Ifosfamid-Dosen von mehr als 12 g Ifosfamid / m2 KOF scheint das Risiko überproportional zuzunehmen. Ein Zusammenhang zwischen der kumulativen Etoposid-Dosis und dem Risiko für persistierende Nierenfunktionsstörungen kann vermutet werden, weitere Untersuchungen sind notwendig. Da im Rahmen aller Behandlungsprotokolle Kombinationen verschiedener Zytostatika angewandt werden, ist die Bewertung eines einzelnen Zytostatikums hinsichtlich seiner Nephrotoxizität teilweise nur sehr eingeschränkt möglich. Hierdurch sind unter Umständen auch die sehr unterschiedlichen Ergebnisse in der Literatur zu erklären.

Nephrotoxicity is a frequent complication of chemotherapeutic treatment. The aim of the investigation is to analyse the long-term nephrotoxic sequelar in patients with malignancies. Using optimized sodium dodecyl sulfate polyacrylamid gel electrophoresis (SDS-PAGE) even in proteinuria < 150 mg/day all relevant proteins for diagnosis of glomerular or tubulo-interstitial kidney disease can be detected. SDS-PAGE with silver staining is a method which is able to detect tubular or glomerular abnormalities in a more sensitive way than serum creatinin or creatinin clearance does. Laser densitometry of the protein patterns allows documentation and follow-up of urinary findings during and after treatment.79 patients (32 female) with a median age of 5.98 years (range 0.51 years - 15.60 years) at diagnosis are studied after a median time of 8.25 years (range 1.8 years – 21.6 years) after diagnosis of a malignant disease and beginning of chemotherapy. Following the chemotherapy the children received, patients were divided into four groups (acute lymphatic leukemia and NHL, Wilms tumor, ifosfamide / cisplatin, stem cell transplantation). Especially the nephrotoxic sequels due to ifosfamide, cisplatin, carboplatin, etoposide, and methotrexate are investigated.Altogether, 55.7% of the patients show a normal renal function. Slight damages seem to improve rather than serious damages that show a tendency to persistence. In the group of the children treated for leukemia persistent nephrotoxicity is rare, despite of the treatment with high-dose methotrexate. More than 70% of the patients show a physiological renal function. From the patients with renal sequelar, more than the half only have slight damage. From the patients treated for Wilms tumor a much bigger part shows chronic renal function reduction (77%). From the patients treated with ifosfamide, cisplatin and / or stem cell transplantation, 45% show normal patterns, 24% show mixed glomerular and tubular patterns, 24% show tubular patterns, and 3% show glomerular patterns.In literature, several risk factors for the development of chronic nephrotoxicity have been described, sometimes contradictorily. A reason for the different results may be the fact that in pediatric oncologic therapy protocols, cytostatics are combined as a matter of principle so that it is not always possible to discriminate between the nephrotoxicity caused by the different substances. Our study does not reveal a higher risk for younger children nor for a special sex. Children treated with a cumulative dose of ifosfamide of more than 12 g / m2 as well as children treated with a high dose of etoposide (possible threshold of 2000 mg / m2) seem to have a high risk for chronic nephrotoxicity. The combination of nephrotoxic cytostatics may cause increased renal damage. The synergistic toxicity of cisplatin or carboplatin and ifosfamide is well-known. Obvious improvements are seen in some aspects of toxicity in some patients while there is deterioration in others so it remains difficult to predict the occurrence of this toxicity with confidence. Highly discriminating SDS-PAGE permits a rapid, reproducible, and reliable analysis of urine proteins for diagnosis and follow-up of all kinds of reno-parenchymal kidney diseases and is suitable for follow-up tests of renal function during and after chemotherapy.

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