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000061334 5203_ $$aDie gemeinsame Rezeptoruntereinheit gp130 ist für Zellantworten nach Stimulation mit IL-6-Typ-Zytokinen essentiell. Gp130 vermittelt die Signaltransduktion über konstitutiv gebundene Kinasen der Janus-Familie (Jak1, Jak2 und Tyk2). Da Jak1 hierfür nach bisherigem Wissen mit Abstand die wichtigste Kinase ist, wurde in dieser Arbeit die Interaktion von Jak1 mit gp130 durch Mutagenesestudien an beiden Molekülen untersucht. Die minimal nötige Bindungsregion von Jak1 an gp130 konnte auf die membranproximalen 68 Aminosäuren eingegrenzt werden. W666 und Box2 erwiesen sich für die Bindung an Jak1 als essentiell. Ein weiterer wichtiger Befund ist, daß die Bindung von Jak1 notwendig aber nicht ausreichend für die STAT-Aktivierung ist, wie die Aminosäureaustausche W652A, P671A/P672A und F676A zeigten. Ein Strukturmodell einer b-grasp-Domäne von Jak1, wurde anhand von Mutagenesedaten überprüft. Die Jak1-Mutanten L80A, L80A/Y81A und Y81A/D82A führen zu einem Rückgang der Bindung an den zytoplasmatischen Teil von gp130 und befinden sich im Anfangsbereich einer Schleife (Schleife 4) zwischen zwei b-Strängen, welche also eine essentielle Bindungsstelle von Jak1 mit gp130 darstellt. Y107 wurde anhand des Modells als essentielle Aminosäure für die strukturelle Integrität der b-grasp-Domäne identifiziert.$$lger
000061334 520__ $$aThe common receptor subunit gp130 is essential for cellular responses following stimulation with IL-6-type cytokines. Signal transduction via gp130 occurs through activation of constitutively associated kinases of the Janus family (Jak1, Jak2 and Tyk2). Since Jak1 plays the most important role the interaction of gp130 with Jak1 was investigated by means of mutagenesis of both molecules. The minimal binding region of Jak1 to gp130 was restricted to the membrane proximal 68 amino acids. W666 and Box2 were shown to be crucial for Jak binding and further signal transduction. Interestingly, the amino acid exchanges W652A, P671A/P672A and F676A showed that Jak1 binding is necessary but not sufficient for STAT activation. Amino acid exchanges were also introduced into the N-terminal domain of Jak1 and the binding of Jak1 to gp130 was examined using a coimmunoprecipitation assay. A structure prediction model postulating a b-grasp domain in Jak1 was verified using a mutagenesis aproach. Mutations L80A, L80A/Y81A and Y81A/D82A induce the loss of Jak1 binding to gp130. These mutants are located in loop 4 between two b-strands in the predicted b-grasp-model indicating that this region is crucial for Jak1 binding to gp130. Exchange of Y107 to alanine also abrogates Jak1 association to the receptor and was predicted to be structurally important in the b -grasp-model.$$leng
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