Effect of acute and subchronic administration of desipramine and venlafaxine on abuse liability of heroin in rats

Magalas, Zofia; Wagner, Hermann

doi:HT014940007

Effect of acute and subchronic administration of desipramine and venlafaxine on abuse liability of heroin in rats = Der Effekt von akuter und sub-chronischer Verabreichung von Desipramin und Venlafaxin auf das Suchtpotenzial von Heroin bei Ratten

Magalas, Zofia (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Zofia Magalas

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

Umfang100 Bl. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Wagner, Hermann (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2006-11-15

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-17389
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61556/files/Magalas_Zofia.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Missbrauch (frei) ; Sucht (frei) ; Analgetika (frei) ; Antidepressiva (frei) ; Abhängigkeit (frei) ; Operantes Verhalten (frei) ; Opioiden (frei) ; Verstärker (frei) ; Belohnung (frei) ; Abuse (frei) ; Addiction (frei) ; Analgesics (frei) ; Antidepressants (frei) ; Dependence (frei) ; Operant behaviour (frei) ; Opioids (frei) ; Reinforcement (frei) ; Reward (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Opioiden und Antidepressiva werden häufig für die Behandlung von diversen Schmerzleiden eingesetzt. Eine Kombination aus beiden Drogenklassen könnte effektiver als jeweils eine Einzelbehandlung sein und zu einer Einsparung an Opiaten führen. Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob motivations-neutrale Antidepressiva mit analgetischen Eigenschaften das Missbrauchspotenzial von Heroin bei Ratten beeinflussen. Der Effekt von Venlafaxin und Desipramin wurde mit Hilfe einer intravenösen Substanz-Selbstverabreichung (IVSA) und einer konditionierten Platzpräferenz (CPP) untersucht. Da einige Effekte von Antidepressiva bei verlängerter Einnahme auftreten, wurden die Effekte nach einer deren akuten und sub-chronischen Gaben bewertet. Um festzustellen, ob Antidepressiva die Aufnahme von Heroin beeinflussen, wurden männliche Long-Evans Ratten trainiert, einen Hebel zu drücken, um Heroin (0.05 mg/kg/Infusion) mit einer festgelegten Rate (FR) oder einer progressiven Rate (PR) verabreicht zu bekommen. Eine Kontrollgruppe wurde in einem FR Futter-Verstärktem Verfahren trainiert. Der Effekt von Antidepressiva auf den Erwerb und auf die Expression eines durch Heroin oder durch Futter verstärkten Verhaltens wurde beurteilt. Die tägliche Behandlung mit Venlafaxin (10 mg/kg i.p.) vor dem Versuch beeinflusste den Erwerb von Heroin IVSA, nicht aber die Futter Selbstverabreichung. Die akute Gabe von Venlafaxin beeinflusste marginal die Expression von Heroin IVSA unter FR10 Bedingungen und weder die akute noch die subchronische (einmal täglich während 4 Wochen) Gabe von Venlafaxin beeinflusste die Expression von Heroin IVSA unter PR Bedingungen. Das führt zum Schluss, dass das tägliche Verabreichen eines Antidepressivums den Erwerb von Heroin IVSA spezifisch beeinflusst, während es lediglich marginale Effekte auf die Expression von Heroin IVSA hat. Desipramin (10 mg/kg/i.p.) beeinflusste auch die Expression von Heroin IVSA unter FR Bedingungen nicht aber unter PR Bedingungen. Dennoch unterdrückte Desipramin die Futter Selbstverabreichung, welche die Spezifität des Effektes in Frage stellt. Um festzustellen, ob der in IVSA Experimenten beobachtete Effekt, die Folge von einer Antidepressivums-Induzierten Milderung der Heroin Belohnungswirkung war, wurde das CPP Paradigma benutzt. Antidepressiva wurden männlichen Sprague-Dawley Ratten jeweils vor den Konditionierungssitzungen oder zu dem Expression Test nach der Konditionierung verabreicht. In zusätzlichen Experimenten wurden beide Antidepressiva zwei Wochen lang vor der Konditionierung verabreicht, oder eine Woche vor dem Expression Test. Einzeln getestet führte Heroin (0.05 – 3.16 mg/kg i.p.) zu einer dosis-abhängigen CPP, während die Antidepressiva (1 – 21.5 mg/kg i.p.) weder zu einer CPP noch zu einer konditionierten Platzaversion (CPA) führten. Für beide Antidepressiva (10 mg/kg i.p.), beeinflussten weder akute noch wiederholte Vorbehandlungen Erwerb oder Expression of Heroin (0.5 mg/kg) CPP. Somit unterstützt die CPP Studie nicht die Hypothese, dass die vorher beobachtete Milderung der Entstehung von Heroin IVSA von Venlafaxin eine Folge der Milderung des Belohnungseffektes des Heroins ist. Da Venlafaxin den Erwerb und die Expression von Heroin IVSA Verhalten unter FR aber nicht unter PR Bedingungen beeinflusste, kann angenommen werden, dass Venlafaxin die Entwicklung einer Heroinsucht verlangsamt, aber keinen Einfluss auf die schon vorhandene Sucht hat. Eine Senkung der Heroineinnahme nicht aber der Nahrung legt nahe, dass Venlafaxin bis zu einem gewissen Grad die Kreisläufe, welche in Belohnung und Motivation eine Rolle spielen, „stabilisiert“. Da Venlafaxin effektiv in Behandlung von obsessiv-kompulsiven Störungen ist, kann es im Prinzip einige Effekte auf kompulsive Drogeneinnahmen zeigen. Auf der anderen Seite beeinflusste Venlafaxin nicht das von Heroin ausgelöste CPP. Da Heroin ein sehr hohes Missbrauchspotenzial besitzt, könnte der Venlafaxin Effekt zu schwach sein, um bei unterschiedlichen experimentellen Bedingungen beobachtet zu werden. Alternativ könnte die Veränderung der Entstehung der Heroin IVSA im vorhergehenden Experiment mit Mechanismen in Verbindung gebracht werden, die nicht mit dem CPP Paradigma modelliert werden können. Desipramin beeinflusst die weitere Heroin IVSA unter FR Bedingungen, aber der beobachtete Effekt war nicht spezifisch und die Frage, ob Desipramin das Missbrauchspotential von Heroin beeinflussen kann, bleibt offen. Es ist erwähnenswert, das in der vorliegenden Studie keine Hinweise auf eine erhöhte Heroineinnahme gefunden wurde. Daher kann postuliert werden, dass die Zugabe eines Antidepressivums wie Venlafaxin zum einem Opioid für die Behandlung von Schmerzen, nicht das Missbrauchspotential des Opioides erhöhen würde, sondern ggf. sogar senken.

Opioids and antidepressants are frequently used for the treatment of various pain conditions. A combination of both drug classes may be more effective than either treatment used alone and may result in an opiate-sparing effect. The aim of this study was to investigate if motivational-neutral antidepressants with analgesic properties may affect abuse liability of heroin in rats. The effect of venlafaxine and desipramine was investigated with aid of two behavioural techniques; an intravenous drug self-administration (IVSA) and a conditioned place preference (CPP). Because some effects of antidepressants occurs with prolonged administration, effects of both, acute and sub-chronic administration of antidepressants were assessed. To determine whether antidepressants affect reinforcing properties of heroin, male Long-Evans rats were trained to press a lever in order to receive heroin (0.05 mg/kg/infusion) under a fixed ratio (FR) or a progressive ratio (PR) schedule. A control group was trained in a FR food-reinforced operant procedure. The effect of antidepressants on operant responding for heroin and food was assessed both during acquisition and, in separate groups of rats, during maintenance (i.e., after acquisition) of self-administration behaviour. Daily treatment with venlafaxine (10 mg/kg i.p.) before the operant session attenuated the acquisition of responding for heroin, but not for food. However, when tested during the maintenance phase in rats showing stable responding, acute treatment with venlafaxine only marginally affected operant responding for heroin under a FR10 schedule of reinforcement, and neither acute nor subchronic (once daily during 4 weeks) venlafaxine treatment affected responding under a PR schedule. Thus, daily treatment with an antidepressant attenuates the acquisition of heroin IVSA in a behaviourally specific manner, while having only marginal effects on maintenance of heroin IVSA. Desipramine (10 mg/kg/i.p.) also attenuated the maintenance of heroin intake under FR but not under PR schedule. However desipramine suppressed responding for food, questioning specificity of its effect. To determine whether effect observed in IVSA experiments was due to an antidepressant-induced attenuation of the rewarding effect of heroin, the CPP paradigm has been used. Antidepressants were administered to the male Sprague-Dawley rats prior to the conditioning sessions or prior to the expression test after conditioning, respectively. In additional experiments both antidepressants were administered for two weeks prior to conditioning, or for one week prior to the expression test, respectively. When tested alone, heroin (0.05 – 3.16 mg/kg i.p.) produced a dose-dependent CPP, whereas the antidepressants (1 – 21.5 mg/kg i.p.) produced neither a CPP nor a conditioned place aversion (CPA). For both antidepressants (10 mg/kg i.p.), neither acute nor repeated pretreatment affected acquisition or expression of heroin (0.5 mg/kg) CPP. Thus, the CPP study does not support the hypothesis that the previously observed attenuation of acquisition of heroin IVSA by venlafaxine is due to an attenuation of the rewarding effect of heroin. Because venlafaxine attenuated specifically the acquisition and maintenance of heroin IVSA under the FR, but not maintenance under the PR schedule it may be supposed that venlafaxine can delay the development of heroin addiction, however it has no effect on already existing addiction. Decrease in heroin but not in food intake indicated that venlafaxine to some extent can “stabilise” circuits engaged in reward and motivation. Because venlafaxine is effective in treatment of obsessive-compulsive disorder, it can in principle, display some effects on craving, which is a compulsive drug seeking and taking. On the other hand, venlafaxine did not affect the CPP produced by heroin. Because heroin possesses very high abuse liability, a moderate modulating effect of venlafaxine on it’s reinforcing/rewarding properties might be too weak to be observed across different experimental conditions. Alternatively, the modulation of acquisition of heroin IVSA in the previous study may be related to mechanisms that cannot be modelled with the CPP paradigm. Desipramine attenuated the maintenance of heroin intake under FR schedule, however the observed effect was not specific and the question if desipramine may affect abuse liability of heroin remains open. It is noteworthy that in the present study no indication for an enhanced intake of heroin was found. Therefore, it can be postulated that adding an antidepressant drug, such as venlafaxine, to an opioid for the treatment of pain would not be expected to enhance the abuse liability of the opioid (if anything, the combination might reduce abuse liability).

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