PKHD1-Mutationsspektrum bei pädiatrisch betreuten Patienten mit autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD)

Küpper, Marc Fabian; Zerres, Klaus

doi:1730

PKHD1-Mutationsspektrum bei pädiatrisch betreuten Patienten mit autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD) = PKHD1-mutations in pediatric patients with autosomal-recessive polycystic kidney disease (ARPKD)

Küpper, Marc Fabian (Author)

2006

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Marc Fabian Küpper

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2006

Umfang76 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2006

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Zerres, Klaus (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2006-10-31

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-17301
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61787/files/Kuepper_Marc.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Humangenetik (525000-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Molekulargenetik (Genormte SW) ; Kinderheilkunde (Genormte SW) ; Mutation (Genormte SW) ; Zystenniere (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; ARPKD (frei) ; PKHD1 (frei) ; DHPLC (frei) ; Genotyp-Phänotyp-Korrelation (frei) ; polyzystische Nierenerkrankung (frei) ; genotype-phenotype-correlation (frei) ; polycystic kidney disease (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) ist eine wichtige Ursache nieren- und leberbezogener Morbidität und Mortalität im Perinatal- und Kindesalter, und hat eine Häufigkeit von ca. 1:20000 bis 1:40000. Histologisch liegt eine fusiforme Dilatation der Sammelrohre der Niere vor, während es in der Leber zu einer Duktalplattenmalformation kommt. Das klinische Spektrum ist sehr variabel. Ungefähr 30 bis 50% der Kinder versterben in der Neonatalphase, während die anderen bis ins Erwachsenenalter überleben. ARPKD wird durch Mutationen im PKHD1-Gen (polycystic kidney and hepatic disease 1) verursacht, welches sich auf Chromosom 6p12 befindet und zu den größten bisher bekannten Genen gehört. In dieser Arbeit wurde erstmals eine umfassende Analyse und Charakterisierung des PKHD1-Mutationsspektrums und der Mutationsdetektionsrate von Familien pädiatrisch betreuter ARPKD-Patienten durchgeführt. Das untersuchte Kollektiv bestand aus insgesamt 186 Patienten aus 127 nicht verwandten Familien. Jede Patienten-DNA wurde für die 66 kodierenden Exons des längsten offenen PKHD1-Leserahmens mittels DHPLC-Screening und Sequenzierung auf Mutationen untersucht. Eine mögliche pathogene Bedeutung jeder einzelnen neu identifizierten Variante wurde mit Hilfe eines Kontrollkollektivs gesunder Personen, einer familiären Segregationsanalyse, sowie bioinformatischer Daten sorgfältig evaluiert. Die Mutationsdetektionsrate betrug 77%. In 58% der Familien wurden beide im Rahmen eines autosomal-rezessiven Erbgangs a priori zu erwartenden Mutationen detektiert. In 39% der Familien konnte eine Mutation identifiziert werden. Zusammenfassend konnte somit die Diagnose einer ARPKD in 96% der Familien des untersuchten Kollektivs molekulargenetisch bestätigt werden. Missense-Mutationen machten mit 78% den größten Anteil identifizierter Veränderungen aus, nur 22% entfielen auf Rasterschubmutationen. Das im Rahmen früherer Studien formulierte Paradigma des Vorliegens wenigstens einer Missense-Mutation als Voraussetzung für das Überleben der Neonatalperiode konnte in dieser Arbeit bestätigt werden. Mehr als ¾ aller Mutationen wurden nur in einer Familie detektiert („private Mutationen“). Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind aufgrund der hohen Zahl privater PKHD1-Mutationen sowie dem großen Anteil unterschiedlicher „compound“-heterozygoter Patienten nur sehr schwierig zu charakterisieren. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals versucht, die bis dato publizierten rekurrenten Missense-Mutationen vier verschiedenen klinischen Verläufen zuzuordnen.

Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is an important cause of renal- and liver related morbidity and mortality in neonates and infants, occurring 1 in 20000-40000 live births. Principal histological manifestations involve the fusiform dilatation of renal collecting ducts and hepatobiliary ductal plate malformations. The clinical spectrum is widely variable. About 30 to 50% of affected individuals die in the neonatal period, while others survive into adulthood. ARPKD is caused by mutations in the PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1) gene on chromosome 6p12, which is among the largest human genes known until today. This is the first study analysing mutations and the mutation detection rate in the PKHD1 gene of pediatric ARPKD-patients. The study population consisted of 186 patients from 127 unrelated families. The DNA of each patient was screened for mutations in 66 encoding exons of the longest open reading frame of the PKHD1 gene by DHPLC and sequencing. The significance of each new sequence variation was evaluated by screening a control group of healthy individuals, performing a segregation analysis, and by using bioinformatical methods as well. The mutation detection rate was about 77%. Two mutations were found in 58% families, as could be expected in an autosomal-recessive disorder. One mutation was discovered in 39% families. Conclusively, 96% of patients had at least one mutation, confirming the diagnosis of ARPKD and establishing DHPLC screening as a powerful diagnostic tool in pediatric patients suspected with ARPKD. 78% of the pathogenic variations were missense mutations, only 22% were characterised as truncating ones. No patient carried two truncating mutations corroborating that one missense mutation is indispensable for survival of newborns. More than three quarters of the mutations were “private mutations”, i.e. were detected in one family only. Due to these private mutations and a great number of compound heterozygotes a correlation between genotype and phenotype is hard to establish. This study attempted for the first time to link all known recurrent mutations to date to four different clinical courses.

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