Genetische Prädisposition der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase : Mutationsanalyse des Phospholipidtransporters ABCB4 und der Gallensäurenexportpumpe ABCB11

Simon, Eva; Lammert, Frank

doi:urn:nbn:de:hbz:82-opus-12204

Genetische Prädisposition der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase : Mutationsanalyse des Phospholipidtransporters ABCB4 und der Gallensäurenexportpumpe ABCB11

Simon, Eva (Author)

2005

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Eva Simon

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2005

UmfangIV, 74 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2005

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Lammert, Frank (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2005-06-28

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-12204
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61821/files/Simon_Eva.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; ABCB4 (frei) ; ABCB11 (frei) ; Mutation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase ist eine reversible cholestatische Lebererkrankung multifaktorieller Genese. Neben hormonellen Faktoren und exogenen Einflüssen wurde bei Patientinnen mit erhöhter Gamma-Glutamyltransferase (GGT) eine genetische Prädisposition durch heterozygote Mutationen im ABCB4 Gen, das für den hepatischen Phospholipidtransporter MDR3 kodiert, nachgewiesen. Mutationen des für die hepatische Gallensalzpumpe BSEP kodierenden ABCB11 Gens sind möglicherweise ebenfalls mit dem Auftreten einer ICP assoziiert. Bei 28 deutschen und schwedischen ICP Patientinnen wurde eine Mutationsanalyse durchgeführt, weiterhin wurden klinische und laborchemische Parameter erhoben und auf Korrelationen untersucht. Es war eine deutliche Korrelation zwischen GGT-Werten und Gesamtbilirubin im Serum zu verzeichnen, dies spricht für ein schweres Krankheitsbild bei Patientinnen mit erhöhter GGT. Bei den Patientinnen mit erhöhter GGT (21%) wurden die kodierenden Regionen des ABCB4 Gens auf Mutationen untersucht. Patientinnen mit normaler GGT wurden auf Mutationen in Promotorregion und Exons des ABCB11 Gens gescreent. Im ABCB11 Gen wurden keine Abweichungen von der publizierten Wildtypsequenz nachgewiesen. Bei einer Patientin mit ICP und Cholesterincholelithiasis bei erhöhter GGT wurde die heterozygote Missense Mutation S320F in Exon 9 des ABCB4 Gens nachgewiesen. Die Mutation resultiert in der Substitution von Serin durch Phenylalanin an der konservierten Position 320 des 5. Segmentes der ersten Transmembrandomäne des Transportproteins. Die Mutation entfernt eine BamHI Restriktionsenzymschnittstelle. Der Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus wurde genutzt, um das Vorliegen der Mutation in 166 Kontrollchromosomen auszuschließen. Die Heterozygotie S320F wurde auch bei der ebenfalls an ICP erkrankten Mutter der Patientin sowie bei der nullligraviden Schwester nachgewiesen. Frauen mit ICP und erhöhter GGT stellen eine Untergruppe von Patienten dar, bei denen Mutationen im ABCB4 Gen vorliegen können. Diese Patientinnen profitieren möglicherweise von einer Therapie mit UDCA, bei der endogene relativ hydrophobe Gallensäuren durch die hydrophile Ursodeoxycholsäure ersetzt werden. Dadurch kann die zytotoxische Wirkung der körpereigenen hydrophoben Gallensäuren auf die Cholangiozyten unter ein kritisches Maß gesenkt werden.

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a liver disorder with a complex aetiology: Hormonal factors, exogenous influence and, in patients with high gamma-glutamyl transferase (GGT), heterozygous mutations in the ABCB4 gene encoding the hepatic canalicular phospholipid transport protein MDR3 play a role in pathogenesis. Mutations in the ABCB11 encoding the bile salt export pump BSEP may as well predispose for ICP. In 28 Swedish and German patients suffering from MSUD a mutational analysis was accomplished, furthermore clinical and biochemical data were obtained and correlations were calculated. There was a clear correlation between GGT and bilirubin concentrations indicating a severe clinical course in patients with elevated gamma-GT levels. In patients with elevated GGT (21%) the coding regions of the ABCB4 gene were searched for mutations. Patients presenting with normal gamma-GT levels were screened for mutations in the promotor region and the exons of ABCB11. In the ABCB11 gene no divergence from the published wild type sequence could be detected. In 1 patient with elevated GGT levels suffering from ICP and cholesterine cholelithiasis the heterozygous missense mutation S320F in exon 9 of ABCB4 was detected. The mutation results in the substitution of serine by phenylalanine in the conserved position 320 of the 5th segment of the first transmembrane domain of MDR3. A BamHI site of cleavage is deleted in the mutated sequence. This restriction fragment length polymorphism was used to rule out the existence of the mutation in 166 control chromosomes. The heterozygous missense mutation S320F was likewise detected in the mother and the sister of the patient. Impaired function of MDR3 can thus manifest as cholestasis or cholelithiasis. Patients suffering from ICP and elevated GGT represent a subgroup of patients in whom mutations in the ABCB4 gene can be existent. These patients may benefit from a therapy with the hydrophilic bile acid ursodeoxycholic acid (UDCA) substituting endogenous hydrophobic bile acids. Thereby the cytotoxic action of endogenous bile acids on cholangiocytes can be lowered below a critical threshold.

Fulltext:
PDF
(additional files)