Assoziation zwischen vier Polymorphismen des menschlichen Transforming-Growth-Factor-beta1-Gens und der zeitlichen Progression der posthepatitischen Leberfibrose

Gewaltig, Jan; Gressner, Axel M.

doi:urn:nbn:de:hbz:82-opus-7106

Assoziation zwischen vier Polymorphismen des menschlichen Transforming-Growth-Factor-beta1-Gens und der zeitlichen Progression der posthepatitischen Leberfibrose

Gewaltig, Jan (Author)

2003

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jan Gewaltig

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2003

Umfang80 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2003

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Gressner, Axel M. (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2003-11-05

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-7106
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/61968/files/Gewaltig_Jan.pdf

Einrichtungen

Medizinische Fakultät (510000-1)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Medizin (frei) ; Leber (frei) ; Fibrose (frei) ; PCR (frei) ; Polymorphismus (frei) ; TGF-beta (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Hintergrund: Ziel dieser Studie war es, eine mögliche Beziehung zwischen vier Polymorphismen des TGF-beta1 Gens (-800G>A; -509C>T; Leu10Pro; Arg25Pro) und der Ausprägung, der Aktivität und der Progression (METAVIR-Score) einer Leberfibrose darzustellen. Methode: Drei Kollektive, 48 Patienten mit Leberfibrose (26 mit bekannter Hepatitis-C Virusinfektion), 47 Patienten mit nicht fibrosierenden Krankheiten und 50 gesunde Blutspender, wurden auf TGF-beta1 Polymorphismen mittels ARMS-PCR und Sequenzierungsanalysen untersucht. Die Konzentrationen von totalem TGF-beta1 wurden im Plasma und die von Hyaluronan, P?III-NP und der Transaminasen im Serum gemessen. Ergebnis: Das Vorhandensein von Prolin in Codon 10 und/ oder 25 war mit einer schnelleren Progression der Leberfibrose assoziiert. Patienten mit dem Genotyp 25ArgPro entwickeln signifikant schneller eine Fibrose (0,23 Units/ Jahr), als jene mit 25ArgArg (0,08 Units/ Jahr). Desweiteren war die Fibrose-Progression bei Patienten mit den Genotypen 10LeuPro und 10ProPro drei mal schneller als jene mit 10LeuLeu. Die Ausprägung und die histologische Aktivität der Fibrose war bei 25ArgPro im Vergleich zu 25ArgArg höher. Auch zeigte sich bei 10LeuPro eine stärkere Ausprägung als bei 10LeuLeu. Zwischen dem 25ArgArg und 25ArgPro Genotyp der Patienten mit Fibrose, zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der TGF-beta1 Plasmakonzentrationen. Die Häufigkeit des 25ArgPro Genotyps bei den Leberfibrose-Patienten betrug das dreifache gegenüber der Kontrollgruppe, wohingegen die Häufigkeitsverteilung des 25ArgArg Genotyps innerhalb der Fibrose-Gruppe zu niedrigeren Werten tendierte. Die TGF-beta1-Promoter Polymorphismen zeigten keine Korrelation mit der Ausprägung, der entzündlichen Aktivität oder der Progression einer Leberfibrose. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse belegen, daß der heterozygote Genotyp ArgPro des Codons 25 eine signifikant schnelle Fibrosierung der Leber bei Hepatitis-C Virus infizierten Patienten anzeigt, als 25ArgArg. Der homozygote LeuLeu Genotyp des Codons 10 zeigt eine langsamere Progression an.

Background: The objective of the present study was to elucidate possible relationships between four polymorphisms of the TGF-beta1 gene (-800G>A; -509C>T; Leu10Pro; Arg25Pro) and stage, histological activity grade and progression rate (METAVIR-score) of liver fibrosis. Methods: Three study groups, i.e. 48 patients with hepatic fibrosis (26 with known duration of hepatitis C virus infection), 47 patients with non-fibrotic diseases and 50 healthy blood donors, were analyzed for TGF-beta1 polymorphisms using ARMS-PCR and sequence analysis. The concentrations of total TGF-beta1 in plasma and of hyaluronan, P-III-NP and activities of transminases in serum were measured. Results: The presence of proline at codons 10 and/ or 25 was associated with a faster progression of fibrosis than other polymorphisms. Patients with the genotype 25ArgPro developed fibrosis significantly faster (0.23 units/ year) than those having 25ArgArg (0.08 units/ year). Similarly, the fibrosis progression rate of patients with genotypes 10LeuPro and 10ProPro was almost three times as fast as of those having genotype 10LeuLeu. Stage and histological activity grade of fibrosis in 25ArgPro in comparison to 25ArgArg were higher. Also 10LeuPro showed a higher average stage of fibrosis than 10LeuLeu. The TGF-1 plasma concentrations of patients with hepatic fibrosis were not significantly different between carriers of 25ArgArg and 25ArgPro genotypes. The frequency of the genotype 25ArgPro in liver fibrotic patients was about three times that of the control group whereas the frequency distribution of the genotype 25ArgArg tended to lower frequency in the fibrosis group. TGF-beta1-promoter polymorphisms did not show any correlation with stage, grade or progression of liver fibrosis. Conclusion: The results indicate that the heterozygous ArgPro of codon 25 predicts significantly faster fibrotic progression of chronic hepatitis C than the homozygous 25ArgArg genotype. The homozygous LeuLeu genotype of codon 10 showed a slow progression of fibrosis.

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