Versuche zur ersten Totalsynthese des Aglycons der Cripowelline A und B und erste asymmetrische Synthese von Tropional

Backes, Michael; Enders, Dieter

doi:25793

Versuche zur ersten Totalsynthese des Aglycons der Cripowelline A und B und erste asymmetrische Synthese von Tropional

Backes, Michael

2004

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Michael Backes

Ausgabe1. Aufl.

ImpressumAachen : Mainz 2004

UmfangII, 186 S.

ReiheAachener Beiträge zur Chemie ; 55

Zugl.: Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2004

Zsfassung in engl. und dt. Sprache

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Enders, Dieter (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2004-05-05

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-8427
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/62005/files/Backes_Michael.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Cripowellin A (Genormte SW) ; Aglykon (Genormte SW) ; Totalsynthese (Genormte SW) ; Asymmetrische Synthese (Genormte SW) ; Cripowellin B (Genormte SW) ; Tropional (Genormte SW) ; Hydrazon-Methode (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; Alkaloide (frei) ; Duftstoffe (frei) ; Alkylierung (frei) ; SAMP/RAMP-Hydrazone (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Amaryllidaceae Alkaloide – und deren Untergruppe Crinum – sind traditionelle Heilpflanzen und werden auch für die moderne Medizin immer wichtiger. Aus Extrakten von Crinum powellii wurden bei der Bayer AG in Leverkusen zwei neuartige Alkaloide – Cripowellin A und B – gewonnen, die eine breite insektizide Wirkung zeigen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Synthesekonzepte entwickelt, die einen effizienten Zugang zum Aglycon der Cripowelline A und B erlauben sollten. Analog des ersten Synthesekonzeptes sollte zum Aufbau des Ringsystems des Aglycons der Cripowelline A und B eine Metathesereaktion verwendet werden. In einem ersten Versuch gelang der Aufbau der amidischen Seitenkette des Metathesevorläufers ausgehend von kommerziell erhältlichem Piperonal in einer Ausbeute von 57% über vier Stufen. In einem nächsten Schritt sollte nun eine alpha-Arylierung den Aufbau der anderen Seitenkette erlauben. Die Arylierung konnte an einem Testsystem zwar erfolgreich durchgeführt werden, wegen der geringen Ausbeuten wurde jedoch auf eine Übertragung auf das Zielmolekül verzichtet. Einer weiteren Idee folgend sollte der Metathesevorläufer durch Addition einer Benzyllithiumspezies an eine Carbonylgruppe dargestellt werden. So wurden in dieser Arbeit vier mögliche Benzylkomponenten in Ausbeuten von 38-45% über 6 bzw. 7 Stufen synthetisiert. Es konnte allerdings keine Lithiierung der benzylischen Position und somit kein Umsatz zu den gewünschten Produkten erreicht werden. In einem weiteren Syntheseansatz gelang der Aufbau der Seitenkette, die das allylische Keton enthält. Dieses Keton konnte ausgehend von kommerziell erhältlicher 3,4-(Methylendioxy)phenylessigsäure in einer Gesamtausbeute von 19% über 5 Stufen dargestellt werden. Leider gelang die Umsetzung zum sekundären Amin durch Spaltung des Acetals und anschließender reduktiver Aminierung nicht. Einem zweiten Synthesekonzept folgend sollte zum Aufbau des Ringsystems ebenfalls eine alpha-Arylierung verwendet werden. Die Darstellung der gewünschten Arylierungsvorläufer gelang in einer neun stufigen Synthese ausgehend von D-Weinsäure in einer Gesamtausbeute von 24%. Die wichtigsten Syntheseschritte sind die Oxidation dieses polyfunktionellen Bausteins durch Perruthenat sowie die Darstellung des Methylketons durch Alkylierung von 2-Dimethylaminopropannitrils. Dieses Keton ließ sich anschließend durch Umsetzung mit Triethylamin unter Verwendung der entsprechenden Silyltriflate in die gewünschten Silylenolether überführen. Leider konnte keine Arylierung nach Buchwald et al., Hallberg et al. oder Kuwajima et al. durchgeführt werden. Allerdings gelang eine intermolekulare Variante der Reaktion nach Kuwajima et al. an einem ähnlichen Testsystem. Tropional ist ein künstlicher Duftstoff, der Verwendung in vielen Parfums mit einer frischen, marinen Note findet. In dieser Arbeit gelang die Synthese beider Enantiomere des Tropionals unter Verwendung der von Enders et al. entwickelten SAMP/RAMP-Hydrazon-Methode. Ausgehend von den enantiomeren Propanalhydrazonen konnten die gewünschten alpha-alkylierten Hydrazone in einer Ausbeute von über 70% durch Deprotonieren mit LDA bei -100 øC erhalten werden. Nach Spaltung zum Nitril und Reduktion mit DIBAL-H konnten die beiden Enantiomere des Tropionals in einer Gesamtausbeute von 57% bzw. 61% über 3 Stufen erhalten werden. Die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse gelang erst nach Reduktion des Tropionals mit Borandimethylsulfid. Die Enantiomerenüberschüsse wurden in beiden Fällen durch HPLC an chiraler stationärer Phase zu ee = 90% bestimmt. Die olfaktorische Analyse der beiden Enantiomere zeigte erhebliche Unterschiede sowohl in der Intensität als auch in den charakteristischen Duftnoten.

Amaryllidaceae alkaloids - and their subspecies Crinum – are traditional medicinal plants that have also become very important for modern medicine. At Bayer AG in Leverkusen two novel alkaloids – Cripowelline A and B – were isolated from extracts of Crinum powellii. Both alkaloids showed a broad insecticidal effect. Within this thesis two different strategies were developed, which should allow an efficient synthesis of the aglycon of the cripowellines A and B. According to the first synthetic concept a metathesis reaction should be used to build up the polycyclic ringsystem of the aglycon. In a first attempt the sidechain – containing the amid function - of the metathesis precursor was obtained starting from commercially available piperonal with a yield of 57% over four steps. The second sidechain should have been introduced by subsequent alpha-arylation. The arylation only led to poor yields on a test system, therefore no trials were carried out to get the target molecule. Alongside the desired metathesis precursor could be synthesized by addition of a benzyllithium species to a carbonyl compound. Although four different benzylic compounds could be synthesized in yields of 38 or 45% over 6 or 7 steps respectively, it was not possible to obtain the desired product, because no lithiation of the benzylic position could be achieved. In another effort towards the precursor the sidechain bearing the allylic ketone could be introduced starting from commercially available 3,4-(methylendioxy)phenylacetic acid in 19% yield over five steps. However, the reaction to the secondary amine by cleavage of the acetal and subsequent reductive amination was not successful. According to a second synthetic concept an alpha-arylation reaction should be used to build up the ringsystem. The synthesis of the desired arylation precursor was completed in nine steps using commercially available D-tartaric acid in an overall yield of 24%. The keysteps of this synthetic sequence were the oxidation of a polyfunctional building block using perruthenate as well as the generation of the methylketone by alkylation of 2-dimethylaminopropannitrile. This ketone was converted to the desired silyl enol ethers by using triethylamine and the corresponding silyltriflates. However, it was not possible to achieve alpha-arylation using the protocols of Buchwald et al., Hallberg et al. and Kuwajima et al. But it was possible to obtain the desired arylation product by using Kuwajimaïs conditions in an intermolekular highly functionalized test system. Tropional is an artificial fragrance used in many perfumes which presents a fresh, marine scent. Within this thesis the synthesis of both enantiomers of Tropional based on the SAMP/RAMP-hydrazone method developed by Enders et al. Starting from the enantiomerically pure propanale hydrazones the desired alpha-alkylated hydrazones could be obtained in yields greater than 70% by deprotonation with LDA at -100øC. Subsequent cleavage to the nitrile and reduction with DIBAL-H led to both enantiomeric forms of Tropional with a yield of 57% and 61% respectively over 3 steps. The determination of the enantiomeric excesses was successful after reduction of Tropional with borane dimethylsulfide to the corresponding alcohols. In both cases the enantiomeric excesses were determined to be 90% by chiral stationary phase HPLC. The olfactory evaluation showed remarkable differences in odour intensity and in the characteristic odour notes.

OpenAccess:
PDF
(additional files)