Asymmetric synthesis of trisubstituted isoindolines and tetrahydropalmatine via tandem 1,2-addition-cyclisation

Boudou, Marine; Enders, Dieter

doi:1120

Asymmetric synthesis of trisubstituted isoindolines and tetrahydropalmatine via tandem 1,2-addition-cyclisation

Boudou, Marine (Author)

2005

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Marine Boudou

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2005

UmfangIII, 195 S. : graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2005

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Enders, Dieter (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2005-06-10

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-11208
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/62106/files/Boudou_Marine.pdf

Einrichtungen

Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften (100000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Isoindolinderivate (Genormte SW) ; Benzazepinderivate (Genormte SW) ; Tetrahydropalmatin (Genormte SW) ; Asymmetrische Synthese (Genormte SW) ; Additionsreaktion (Genormte SW) ; Cyclisation (Genormte SW) ; Chemie (frei) ; Organische Chemie (frei) ; Isoindoline (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Ein direkter und hoch diastereoselektiver Zugang zu 1,2,3-trisubstituierten Isoindolinen über eine Tandem 1,2-Addition/Zyklisierung wurde entwickelt. Nach der Kondensation von SAMP mit o-Phthaldialdehyd wurde der übriggebliebene zweite Aldehyd mittels Horner-Wadsworth-Emmons Reaktion in verschiedene Alkene umgewandelt. Die Addition einer Kombination aus Organolithiumreagenz und Certrichlorid zu einer Lösung aus Phenylsulfonyl vinyl SAMP-Hydrazone führte zu dem methylsubstituierten beziehungsweise n-butylsubstituierten 2,3-Dihydro-1H-isoindole in 32% und 47%-iger Ausbeute und ausgezeichneter Diastereoselektivität. Bis jetzt konnte die Abspaltung des Auxiliars zur Synthese der 1,3-disubstituierten Isoindoline jedoch nicht erreicht werden. Weiterhin wurde versucht 3,4-disubstituierten Tetrahydro-2-benzazepine in einer Tandem 1,2-Addition/Zyklisierung zu synthetisieren. Der Vorläufer für die Tandem-Reaktion wurde durch eine a-Alkylierung von Propanal-SAMP-Hydrazon mit einem ortho-Estersubstitutierten Benzyliodid in 59% Ausbeute und mit exzellentem Diastereomerenüberschuß erhalten. Zwei Versuche für die Ringschluß-Sequenz wurden unternommen, zum einen mit zwei Äquivalenten Methyllithium, zum anderen mit zwei Äquivalenten des Methyllithium/Certrichlorid-Systems, aber keiner der beiden führte zu dem trisubstituierten Tetrahydro-2-benzazepinen. Die in unserem Arbeitskreis entwickelte Methode zur Asymmetriche Synthese von 3-substitutierten Tetrahydroisoquinolinen via Tandem 1,2-Addition/Zyklisierung wurde auf die Totalsynthese beider Enantiomere des Tetrahydropalmatins angewandt. Die Reaktion von 2,3-Dimethoxy-6-methylbenzamid mit 3,4-Dimethoxybenzaldehyd SAMP-/RAMP-Hydrazon lieferte die entsprechenden Dihydroisoquinolone in hoher Diastereomerenreinheit (de = 96%) und akzeptablen Ausbeuten (54-55%) angesichts der komplexen Funktionalitäten, die in einem Schritt aufgebaut wurden. Nach Abspaltung des chiralen Auxiliars und Reduktion der Amid-Carbonylgruppe in einem Schritt wurden die resultierenden Tetrahydroisoquinoline (ee = 99%) mit verschiedenen Elektrophilen N-funktionalisiert, um die Reaktionen zum Ringschluß nach Pummerer, Friedel-Crafts und Pomeranz-Fritsch zu untersuchen. Die Pummerer Zyklisierung ergab dem teilweise racemisierten Naturstoff (ee = 90%), und die Friedel-Crafts-Reaktion blieb gänzlich erfolglos. Schließlich konnte in einer Pomeranz-Fritsch-artigen Zyklisierung nach insgesamt 7 Schritten (R)-(+)-Tetrahydropalmatin mit ausgezeichneter Enantioselectivität in 9% Ausbeute dargestellt werden, und weitere Optimierung der letzen Synthese-Schritter ergab das (S)-(-)-Enantiomer in 17% Gesamtausbeute.

A straightforward and highly diastereoselective access to 1,2,3-trisubstituted isoindolines via a tandem 1,2-addition/cyclisation process was developed. After condensation of SAMP with o-phthalic dicarboxaldehyde, the remaining aldehyde functionality was transformed into different alkenes by Horner-Wadsworth-Emmons reaction. Addition of a organolithium reagent/cerium chloride combination to a solution of the phenylsulfonyl vinyl SAMP-hydrazone yielded 32% of the methyl substituted and 47% of the n-butyl substituted 2,3-dihydro-1H-isoindole in excellent diastereoselectivity. However, until now, the cleavage of the auxiliary to synthesise the 1,3-disubstituted isoindolines could not be achieved. The first diastereo- and enantioselective synthesis of 3,4-disubstituted tetrahydro-2-benzazepines in a tandem 1,2-addition/ring closure sequence was attempted. The necessary tandem precursor was prepared in 59% yield with an excellent diastereomeric excess by a-alkylation of propanal-SAMP hydrazone with an ortho-ester substituted benzyl iodide. Two attempts for the tandem 1,2-addition/ring closure sequence were made, one with two equivalents of methyllithium, the other with two equivalents of the methyllithium/cerium chloride system but none of them led to the formation of the desired trisubstituted tetrahydro-2-benzazepine. The methodology developed in our laboratory for the asymmetric synthesis of 3-substituted tetrahydroisoquinolines via tandem 1,2-addition/ring closure was applied to the total synthesis of both enantiomers of tetrahydropalmatine. Reaction of 2,3-dimethoxy-6-methyl benzamide and 3,4-dimethoxybenzaldehyde SAMP- or RAMP-hydrazone gave the dihydroisoquinolones in high diastereomeric purity (de = 96%) and reasonable yield (54-55%) taking into account the complex functionalities established in one step. After cleavage of the the chiral auxiliary and reduction of the carbonyl group of the amide moiety in the same step, the resulting tetrahydroisoquinolines (ee = 99%) were N-functionalized by treatment with various electrophiles to investigate the ring-closure by Pummerer, Friedel-Crafts and Pomeranz-Fritsch reactions. The Pummerer cyclization led to the formation of the natural product with slight racemization (ee = 90%), whereas the Friedel-Crafts reaction proved to be unsuccessful. Finally, Pomeranz-Fritsch-type cyclization gave over 7 steps the desired (R)-(+)-enantiomer in excellent enantioselectivity in 9% overall yield and optimization of the last step produced (S)-(-)-tetrahydropalmatine in 17% overall yield.

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