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000062156 1001_ $$0P:(DE-82)068821$$aSiebel, Philip$$b0$$eAuthor
000062156 245__ $$aDie Wirkung von selektiven Östrogenrezeptor [alpha] und [beta]-Agonisten auf Ovar und Uterus am Nagetier$$cvorgelegt von Philip Siebel$$honline, print
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000062156 5203_ $$aNeue selective Östrogenrezeptor (ER) Agonisten, der selektive ERAlpha Agonist 16Alpha-LE2 und der selektive ERBeta Agonist 8Beta-VE2, wurden in hypophysektomierten Ratten oder GnRH Antagonist behandelten immaturen Mäusen sowie in ovarektomierten maturen Ratten eingesetzt, um die Effekte dieser Substanzen im Hinblick auf die Physiologie der ovarielllen Follikulogenese, bzw. uterinen Proliferation zu untersuchen. In immaturen hypophysektomierten Tieren führten der ERBeta Agonist und die Referenzsubstanz 17Beta-Östradiol zu Stimulation der frühen Follikulogenese, Reduktion der follikulären Atresie und Induktion ovarieller Genexpression. Der ERBeta Agonist wirkte in den entsprechenden Untersuchungen mit gleicher Effizienz und ähnlich hoher Potenz wie 17Beta-Östradiol. Im Gegenteil hierzu hatte der ERAlpha Agonist nur wenig oder keinen Effekt auf diese Parameter, was vermuten lässt, dass direkte östrogene Effekte auf die ovarielle Follikulogenese und Genregulation ERBeta vermittelt sind. In ovarektomierten maturen Ratten bewirkten sowohl der ERAlpha Agonist als auch die Referenzsubstanz 17Beta-Östradiol die Stimulation von Uterusgewicht, Zellproliferation und Gewebekompartiment abhängiger Genregulation. Der ERAlpha Agonist wirkte in den entsprechenden Untersuchungen mit gleicher Effizienz und ähnlich hoher Potenz wie 17Beta-Östradiol. Auf der anderen Seite stimulierte der ERBeta Agonist weder das Uterusgewicht noch die Zellproliferation in intakten weiblichen Ratten und zeigte keine Wirkung auf die Genregulation. Dies bedeutet, dass der Östrogenrezeptor Alpha im Uterus der dominante Rezeptor und verantwortlich für das Vermitteln von direkten östrogenen Effekten ist. Dies ist konform mit der Annahme, dass die Stimulation des Uteruswachstums und anderen bekannten östrogenen Effekten auf den Uterus durch den ERAlpha und nicht ERBeta vermittelt werden und, dass ovarielle Dominanz des ERBeta verantwortlich ist für eine gesteigerte Follikulogenese. Die hier erstellten endokrinen Profile der selektiven Östrogenrezeptor Agonisten birgen neue Optionen für pharmakotherapeutische Indikationen, wie z.B. optimierte klassische ovarielle Stimulationsprotokolle durch den Einsatz von ERBeta Agonisten oder Erstellen neuer kontrazeptiver Substanzen über eine inhibierende Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse durch den Einsatz von ERAlpha Agonisten.$$lger
000062156 520__ $$aNovel isotype selective estrogen receptor (ER) agonists, the selective ERAlphaagonist 16Alpha-LE2 and the selective ERBeta agonist 8Beta-VE2, were used in hypophysectomized rats or GnRH antagonist treated immature mice as well as in ovariectomized mature rats to elucidate the effect of subtype selective estrogens on the physiology of ovarian folliculogenesis, uterine proliferation and gene regulation, respectively. In immature hypophysectomized animals, the ERBeta agonist and the reference compound 17Beta-estradiol caused stimulation of early folliculogenesis, a decrease in follicular atresia and induction of ovarian gene expression. The ERBeta agonist exhibited the same efficiency and a similar high potency as 17Beta-estradiol in the respective studies. In contrast, the ERAlphaagonist had little or no effect on these parameters implying that direct estrogen effects on ovarian follicular development and gene regulation are mediated by ERBeta. In ovariectomized mature rats the ERAlpha agonist and the reference compound 17Beta-estradiol caused stimulation of uterine weight, cell proliferation and cell-compartment dependant gene regulation. The ERAlpha agonist exhibited the same efficiency and a similar high potency as 17Beta-estradiol in the respective studies. On the other hand, the ERBeta agonist did not stimulate uterine weight and cell proliferation in intact female rats and had no effect on gene regulation, showing that estrogen receptor Alpha is the dominant receptor in the uterus and responsible for mediating direct estrogen effects. This is in line with the assumption that stimulation of uterine growth and other known estrogen effects are mediated by ERAlpha but not by ERBeta and that ovarian ERBeta dominance is responsible for increased stimulation of folliculogenesis. This unique endocrine profile of selective estrogen receptor agonists provides new options for targeted pharmacotherapeutical indications as for example tailoring classical ovarian stimulation protocols by the use of ERBeta agonists or inventing new contraceptive agents by inhibition via an action on the hypothalamic-pituitary-ovarian axis by the use of ERAlpha agonists.$$leng
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