Einfluss des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin auf Überleben und hämodynamische Parameter im murinen Sepsismodell

van de Sandt, Annette M.; Kelm, Malte

doi:HT015298681

Einfluss des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin auf Überleben und hämodynamische Parameter im murinen Sepsismodell = Effects of the HMG-CoA Reductase Inhibitor Simvastatin on survival and cardiovascular parameters in a murine model of sepsis

van de Sandt, Annette M.

2007

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Annette Maria de Sandt

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2007

UmfangIII, 121 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2007

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Kelm, Malte (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2007-08-09

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-19926
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/62455/files/vandeSandt_Annette.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Kardiologie und Pneumologie) (531010-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Sepsis (Genormte SW) ; CLP (Genormte SW) ; Statin (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (frei) ; eNOS (frei) ; HMG-CoA reductase inhibitor (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Sepsis stellt eine der häufigsten Todesursachen von Patienten auf Intensivstationen dar. Trotz des inzwischen fortgeschrittenen Verständnisses der komplexen Pathogenese mit Aktivierung multipler zellulärer und humoraler Prozesse ist die Therapie dieses Krankheitsbildes schwierig. Jüngere Ansätze in der medikamentösen Therapie, wie niedrig dosierte Kortikosteroide und aktiviertes Protein C, haben zwar zu einer Reduktion der Mortalität geführt, letztere verbleibt aber mit 30 bis 50% für die schwere Sepsis auf einem sehr hohen Niveau. Klinische und experimentelle Studien zeigen für HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren neben ihrer lipidsenkenden Wirkung pleiotrope Eigenschaften, die antiinflammatorische, immunmodulatorischen, Endothel-protektiven, antithrombotischen, antioxidativen, antiapoptotischen Effekte umfassen und so die komplexe Pathogenese der Sepsis beeinflussen könnten. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin auf das Überleben und hämodynamische Parameter im murinen Sepsismodell. Dazu wurde nach intraperitonealer Simvastatingabe eine Sepsis durch Coecumligatur und Punktion (CLP) induziert. Dieses polymikrobielle Modell der Sepsisinduktion zeigt eine sehr weit gehende Übereinstimmung mit der humanen Sepsis hinsichtlich Hämodynamik und metabolischen Veränderungen. Mit dem Nachweis einer Bakteriämie belegen unsere Daten typische Kriterien einer Sepsis, wie sie auch bei septischen Patienten beobachtet werden. Zur Untersuchung hämodynamischer Parameter erfolgten in vivo mittels Echokardiographie und intraarterieller Blutdruckmessung. Ergänzend führten wir Untersuchungen am isolierten Herzen nach Langendorff durch. Die Induktion einer Sepsis mittels CLP führte bei den Placebo-behandelten septischen Tieren zu einer Letalität von 100% mit einer medianen Überlebenszeit von 28 Stunden versus 108 Stunden in der Gruppe der Simvastatin-behandelten Tiere. Echokardiographisch zeigten die Placebo-behandelten septischen Tiere eine hypodyname Kreislaufsituation, welche sich analog der humanen Sepsis im Anschluss an eine hyperdyname Phase entwickelte. Im Gegensatz zu den Simvastatin-behandelten wiesen die Placebo-behandelten septischen Tiere in der arteriellen Blutdruckmessung eine signifikante Abnahme des peripheren Widerstands auf. Nach Applikation des unspezifischen NOS-Inhibitors ETU stieg der mittlere arterielle Druck in allen Versuchstiergruppen als Hinweis auf eine massive Freisetzung des Vasodilatators NO als Ursache der septischen Hypotension. Im Sinne einer Sepsis bedingten Katecholaminresistenz hatte die Gabe von Dobutamin weder einen Anstieg des mittleren arteriellen Drucks noch eine Steigerung des echokardiographisch gemessenen Herzzeitvolumens zur Folge. Im Rahmen dieser akuten septischen Kardiomyopathie zeigte sich eine ausgeprägte kardiale Dysfunktion einhergehend mit einer Reduktion der linksventrikulären Kontraktilität des isolierten Herzens nach Langendorff. Bei den Simvastatin-therapierten septischen Tieren trat keine Katecholaminresistenz auf. Diese Tiergruppe wies im Vergleich zu den Sham-Tieren weder eine Kardiodepression noch eine signifikante Hypotension auf. Als zugrunde liegenden Mechanismus hämodynamischer Stabilisierung könnte eine NO-Modulation durch Simvastatin eine entscheidende Rolle spielen. Bei den Placebo-behandelten septischen Tieren potenzierte die Applikation von Bradykinin die ohnehin erhöhte NO-Freisetzung durch übersteigerte Aktivität der eNOS mit Ausschöpfung der koronaren Flussreserve. Die Simvastatin-Behandlung trug zumindest teilweise zu einer Erhaltung der koronaren Flussreserve bei als Hinweis auf eine eNOS-Modulation. Neben einer eNOS-Modulation durch Statine ergeben sich auch Hinweise auf eine iNOS-Modulation. Darüber hinaus beeinflussen Statine Leukozyten-Endothel-Interaktionen. Neben immunmodulatorischen und antiinflammatorischen Eigenschaften der Statine setzen antithrombotische, antioxidative und antiapoptotische Effekten an verschiedenen Komponenten der komplexen Pathogenese der Sepsis an. Die vorliegende Arbeit zeigt nach Applikation von Simvastatin eine hämodynamische Stabilisierung und erhaltene kardiale Funktion, die zu einer signifikant verbesserten Überlebenszeit im murinen Sepsismodell führen. Zunehmende Erkenntnisse über die pleiotropen Effekte der Statine und erste retrospektive klinische Studien sowie prospektive Observationsstudien legen nahe, dass Statinen möglicherweise eine Rolle in der Prävention und Therapie der Sepsis zukommen könnte. Zur weiteren Beurteilung dieses potentiell neuen Therapienansatzes für Statine bedarf es Placebo-kontrollierter, randomisierter Patientenstudien.

Sepsis remains one of the leading causes of death among patients treated in intensive care units. Despite significant advances in the understanding of the pathophysiology of sepsis with activation of multiple cellular and humoral pathways in the meantime, treating sepsis is still challenging. Recently, activated protein C and low-dose hydrocortisone demonstrated a reduction of mortality rate. However, the latter remains on a high level ranging between 30% and 50%. Clinical trials and studies in animal models demonstrated so-called pleiotropic effects for HMG-CoA reductase inhibitors beyond their lipid-lowering effects. These pleiotropic effects include anti-inflammatory, immunmodulatory, anticoagulative, antioxidative and antiapoptotic properties and furthermore improvement of endothelial function, which could affect the complex interactions of the pathophysiology of sepsis. The present study investigates whether treatment with the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin might improve survival and cardiovascular function in a murine model of sepsis. After intraperitoneal injection of simvastatin, sepsis was induced via cecum ligation and puncture (CLP). This polymicrobial model of sepsis closely resembles the hemodynamic and metabolic phases of human sepsis. We observed typical sepsis criteria in our model including bacteremia. To address possible changes in cardiovascular function we obtained cardiovascular parameters by echocardiography and intraarteriell blood pressure measurements. In addition we performed studies in an isolated heart Langendorff setup. Inducing sepsis via CLP resulted in 100% lethality in untreated animals. Median survival time was extended from 28 hours in untreated to 108 hours in simvastatin treated mice. Performing echocardiography we observed a hypodynamic state in untreated animals, which developed after a hyperdynamic state analog to human sepsis. In contrast to simvastatin treated animals, untreated mice exhibited a reduced peripheral vascular resistance in the intraarteriell blood pressure measurements. The application of ETU, an unspecific inhibitor of NO synthases, led to an increase of the mean arterial blood pressure in all animal groups indicating a high-level NO production causing vasodilatation and hypotension in sepsis. In untreated mice no significant changes in mean arterial blood pressure and cardiac output were detected after dobutamine stimulation indicating the well described hyporeactivity to catecholamines that occurs in sepsis. Regarding an acute septic cardiomyopathy a significant cardiac dysfunction was documented accompanied by reduction of left ventricular contractility of the isolated heart in the Langendorff setup. In simvastatin treated animals we observed that the responsiveness to the catecholamine dobutamine was restored. In this animal group we detected neither cardiac depression nor significant hypotension in comparison to sham-operated animals. As underlying mechanism for hemodynamic stabilization NO- modulating properties of simvastatin could play a crucial role. Application of the eNOS stimulator bradykinin potentized the already increased NO release by enhancing the eNOS activitiy in untreated septic mice. Consistently, the coronary flow reserve was exhausted in this group of animals. Treatment with simvastatin was followed by conservation of the coronary flow reserve indicating an eNOS-modulating effect of simvastatin. Besides modulating eNOS, iNOS modulation has been described in the literature. Furthermore statins influence leukocyte- endothelial interactions. In addition to anti-inflammatory and immunmodulatory effects of statins anticoagulative, antioxidative and antiapoptotic properties influence different components of the complex pathophysiology of sepsis. The present study demonstrates a hemodynamic stabilization and preserved cardiac function after application of simvastatin leading to a significantly improved survival time in a murine model of sepsis. Better understanding of the pleiotropic effects of statins in addition to retrospective clinical trials and prospective observational studies suggest that statins could possibly play a role in the prevention and therapy of sepsis in the future. Large placebo-controlled blinded randomised trials in patients are clearly needed to assess the value of statins as a new therapeutic approach for sepsis.

Fulltext:
PDF