Die Rolle des Macrophage Migration Inhibitory Factor im myokardialen Ischämie-/Reperfusionsschaden : Interaktion mit der Nitrit-Signaltransduktion

Sobierajski, Julia; Bernhagen, Jürgen; Rassaf, Tienush

doi:3599

Die Rolle des Macrophage Migration Inhibitory Factor im myokardialen Ischämie-/Reperfusionsschaden : Interaktion mit der Nitrit-Signaltransduktion = The role of macrophage migration inhibitory factor in myocardial ischemia/reperfusion injury : interaction with nitrite signalling pathways

Sobierajski, Julia (Author)

2011

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Julia Sobierajski

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2011

Umfang72 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2011

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Rassaf, Tienush (Thesis advisor) ; Bernhagen, Jürgen (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2011-02-08

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-35995
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/64255/files/3599.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Biochemie und Molekulare Zellbiologie (513000-4)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Ischämie (Genormte SW) ; Reperfusion (Genormte SW) ; Makrophagen-Inhibitionsfaktor (Genormte SW) ; Stickstoffmonoxid (Genormte SW) ; Herzmuskel (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Nitrit (frei) ; nitrite (frei) ; ischemia/reperfusion injury (frei) ; macrophage inhibitory factor (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Entgegen bisheriger Annahmen ist Nitrit kein inertes Oxidationsprodukt von Stickstoffmonoxid (NO). Entlang eines physiologischen Sauerstoffgradienten wird Nitrit zu NO reduziert. Somit gilt Nitrit als endokriner Speicher von NO, der zur Regulierung der Zirkulation und zellulärer Effekte aktiviert werden kann. Im Myokard reduziert Nitrit den Ischämie-/Reperfusionsschaden und wirkt somit kardioprotektiv. Als Mechanismus gilt dabei die Reduktion des Nitrits zu NO unter ischämischen Bedingungen. Myoglobin liegt während der Ischämie in seiner desoxygenierten Form vor, welche als Nitritreduktase fungiert. Auch das Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) besitzt eine kardioprotektive Wirkung durch die Regulation des zellulären Energiehaushaltes nach der Ischämie. Inwieweit sich diese beiden Faktoren in der I/R gegenseitig beeinflussen, ist bisher unklar. Durch eine in vitro Untersuchung konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass NO an die Cysteine von MIF bindet, also eine so genannte S-Nitrosierung stattfindet. Diese S-Nitrosierung wird über das Cystein 81 vermittelt. In Infarktstudien an wildtypischen Mäusen wurde verdeutlicht, dass die kardioprotektive Wirkung von Nitrit nur in Anwesenheit von MIF auftritt. Als Mechanismus der Kardioprotektion wurden in ex vivo Untersuchungen die Reduktion reaktiver Sauerstoffspezies und die konsekutive Verringerung oxidativer Proteinschädigung nachgewiesen. Die vorliegende Arbeit liefert erste Erkenntnisse zum Mechanismus der Wirkung von Nitrit auf den myokardialen Ischämie-/Reperfusionsschaden. Die Aufklärung der Nitrit-Wirkung kann dazu verhelfen, einen therapeutischen Ansatz für den Reperfusionsschaden nach einem akuten Myokardinfarkt zu entwickeln.

In contrast to common knowledge nitrite is not an inert oxidation product of nitrogen oxide. Nitrite is reduced to NO following a physiological oxygen gradient. Therefore, nitrite is an endocrinal storage pool of NO which can be activated to influence the circulation and cellular effects. In the myocardium, nitrite reduces the ischemia/reperfusion injury and therefore it is cardioprotective. The reduction on nitrite forming NO under hypoxic conditions seems responsible for this effect. During ischemia, Myoglobin is in its deoxygenated form, which acts as a nitrite reductase. Even the cytokine Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) posseses cardioprotective effects by regulating the cellular energy status after ischemia. To what extent these two factors influence each other during ischemia/reperfusion remains unclear. Using an in vitro assay, it could be shown that NO binds to the cysteines of MIF - so called S-nitrosation. This S-nitrosation is mediated by cysteine 81. Examinating infarct sizes in wildtypic mice, it became clear that nitrite is cardioprotective only if MIF is present. Reduction of reactive oxygen species and the decrease of oxidative protein damage seems to be responsible for the cardioprotective effects. This dissertation provides an first insight into the mechanism of the properties of nitrite during myocardial ischemia/reperfusion. Elucidating the nitrite properties can be helpful finding a treatment for the reperfusion injury after myocardial infarction.

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