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| 024 | 7 | _ | |a 10.18154/RWTH-2016-06023 |2 datacite_doi |
| 037 | _ | _ | |a RWTH-2016-06023 |
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| 082 | _ | _ | |a 570 |
| 100 | 1 | _ | |0 P:(DE-82)022136 |a Koppe, Christiane |b 0 |
| 245 | _ | _ | |a Funktionen der IKK-Komplex-Untereinheiten in der Leberentzündung und Hepatokarzinogenese |c vorgelegt von Diplom-Biologin Christiane Maria Koppe |h online |
| 246 | _ | 3 | |a Functions of the IKK complex subunits in liver inflammation and hepatocarcinogenesis |y English |
| 260 | _ | _ | |a Aachen |c 2016 |
| 300 | _ | _ | |a 1 Online-Ressource (vii, 108, XXIV Blätter) : Illustrationen, Diagramme |
| 336 | 7 | _ | |2 DataCite |a Output Types/Dissertation |
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| 336 | 7 | _ | |0 PUB:(DE-HGF)11 |2 PUB:(DE-HGF) |a Dissertation / PhD Thesis |b phd |m phd |
| 336 | 7 | _ | |2 DRIVER |a doctoralThesis |
| 500 | _ | _ | |a Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University |
| 502 | _ | _ | |a Dissertation, RWTH Aachen University, 2016 |b Dissertation |c RWTH Aachen University |d 2016 |g Fak01 |o 2016-02-10 |
| 520 | 3 | _ | |a Die rasante Zunahme von folgenschweren Lebererkrankungen ist eine große Herausforderung für die medizinische Forschung sowohl im Bereich der Grundlagenforschung als auch bei der gezielten Entwicklung neuer Medikamente. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass die NF-κB-abhängigen Signalwege von Bedeutung sind. Eine wichtige Rolle spielte hierbei der IKK-Komplex, welcher aus der regulatorischen Untereinheit NEMO und den katalytischen Untereinheiten IKK1 und IKK2 besteht. Diesen Untereinheiten konnten in den letzten Jahren Funktionen über die NF-κB-vermittelten Signalwege hinaus zugeordnet werden. Ziel dieser Arbeit war nun eine tiefergehende Untersuchung der Funktionen der einzelnen Untereinheiten und insbesondere von IKK1 im Rahmen von Lebererkrankungen. Hierzu wurden LPC-spezifische „knockout“-Maus-Modelle generiert, deren phänotypische Auswirkungen analysiert und in Bezug zueinander gesetzt.Im ersten Teil dieser Arbeit wurde experimentell untersucht, auf welche Weise die zusätzliche Deletion von IKK1 die Hepatokarzinogenese im NEMOLPC-KO-Mausmodell hemmt. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass IKK1 in den NEMOLPC-KO-Mäusen die Expression bestimmter, hauptsächlich inflammatorischer Zytokine und zugleich die Rekrutierung von Immunzellpopulationen in das Lebergewebe von NEMOLPC-KO-Mäusen begünstigt. Dieses inflammatorische Milieu wird durch oxidativen Stress und durch apoptotischen Zelltod der Leberzellen gefördert, wobei letzterer auch einen proliferativen Stimulus für benachbarte Hepatozyten darstellt. Die zusätzliche Deletion von IKK1 (IKK1/NEMOLPC-KO) inhibiert die Entstehung von ROS und reduziert die Apoptose sowie die kompensatorische Proliferation in den Lebern der NEMOLPC-KO-Mäuse. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit dem Phänotyp der IKK1/2LPC-KO-Mäuse, welcher durch eine letale Cholestase und dem Vorhandensein von nekrotischen Arealen gekennzeichnet ist. Hier zeigte sich, dass die zusätzliche Deletion von RIPK3 zwar eine signifikante Reduktion der nekrotischen Areale im Lebergewebe der Mäuse bewirkt, dies aber keinen Einfluss auf die Entstehung der Cholestase hat. Im Gegensatz dazu reduzierte die zusätzliche Deletion von RIPK1 nicht nur die Entstehung der nekrotischen Areale in den IKK1/2LPC-KO-Mäusen, sondern führte auch zu einer signifikanten Verbesserung des Cholestase-Phänotyps und der Lebenserwartung dieser Tiere. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass RIPK1 die Proliferation von LPCs im Lebergewebe der IKK1/2LPC-KO-Tiere negativ beeinflusst und das unabhängig von seiner Rolle im Zelltod. Diese Funktion wird im IKK1/2LPC-KO-Modell womöglich über den Phosphorylierungsstatus von RIPK1 reguliert. Die vermehrte Proliferation führte dabei im Lebergewebe von einigen IKK1/2/RIPK1LPC-KO-Mäusen zur Entstehung von Tumoren. Interessanterweise zeigten auch erste Untersuchungen von humanen HCC-Proben, dass in einer gewissen Anzahl der Proben die Expression von IKK1, IKK2 und RIPK1 auffallend reduziert ist. Dies stellt einen interessanten Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der Funktion dieser Proteine im Rahmen der Hepatokarzinogenese dar.Im IKK1/2LPC-KO-Modell wie auch im NEMOLPC-KO-Modell stellt der apoptotische Caspase-8-abhängige Zelltod die Grundlage beider Phänotypen dar. Die unterschiedlichen phänotypischen Charakteristika beider Modelle scheinen auf eine abgeschwächte proliferative Antwort in den IKK1/2LPC-KO-Mäusen zurückführen zu sein, welche durch RIPK1 reguliert wird. Zusammenfassend ermöglichen die Ergebnisse dieser Arbeit neue tiefergehende Einblicke in die Funktionen der IKK-Komplex-Untereinheiten und im Besonderen der katalytischen Untereinheiten im Rahmen von Prozessen wie der Entzündung, des Zelltods und speziell der Proliferation, welche von Bedeutung für die Entstehung von Leberkrebs aber auch cholestatischen Lebererkrankungen sind. |l ger |
| 520 | _ | _ | |a The rapid increase of severe liver diseases is a major challenge for medical research in both the field of basic research as well as the targeted development of new drugs. Previous studies showed that NF-κB-dependent signalling pathways are relevant in liver disease. The IKK complex consisting of the regulatory subunit NEMO and the catalytic subunits IKK1 and IKK2 plays an important role in this pathway. However, in recent years functions beyond NF-κB-dependent signalling were associated with these subunits. The aim of this thesis was to investigate in detail the functions of the individual subunits and particularly IKK1 in liver disease. For this purpose, LPC-specific "knockout" mouse models were generated, the phenotypic effects analysed and compared.In the first part of this thesis it was analysed in which way the additional deletion of IKK1 inhibits hepatocarcinogenesis in the NEMOLPC-KO mouse model. It was shown that IKK1 favoured the expression of certain mainly inflammatory cytokines and at the same time the recruitment of immune cell populations into the liver tissue of NEMOLPC-KO mice. This inflammatory environment is fostered by oxidative stress and apoptotic cell death of liver cells, with the latter also stimulating proliferation of neighbouring hepatocytes. The additional deletion of IKK1 inhibits the generation of ROS and reduces the apoptosis as well as compensatory proliferation in the livers of the NEMOLPC-KO mice. In the second part of this thesis the phenotype of the IKK1/2LPC-KO mice was analysed, which is characterized by a lethal cholestasis and the presence of necrotic areas. It was shown that the additional deletion of RIPK3 causes a significant reduction of necrotic areas in the liver tissue of these mice. However this had no influence on the development of cholestasis. In contrast, the additional deletion of RIPK1 did not only reduce the formation of necrotic areas in the IKK1/2LPC-KO mice, but led also to a significant improvement of the cholestasis phenotype and the life expectancy of these animals. In addition, it was shown that RIPK1 negatively affects the proliferation of LPCs in the liver tissue of IKK1/2LPC-KO animals independently of its role in cell death. This function might be regulated by the phosphorylation status of RIPK1 in the IKK1/2LPC-KO model. Moreover, the increased proliferation led to tumour formation in the liver tissue of some IKK1/2/RIPK1LPC-KO mice. Interestingly, first examinations of human HCC samples revealed that the expression of IKK1, IKK2 and RIPK1 was remarkably reduced in a certain number of samples. This constitutes an interesting starting point for further investigations of the function of these proteins in hepatocarcinogenesis. In both mouse models (IKK1/2LPC-KO model and NEMOLPC-KO model) Caspase-8-dependent apoptotic cell death represents a major cause for the phenotypes. The different phenotypic characteristics of both models appear to be attributed to an attenuated proliferative response in the IKK1/2LPC-KO mice, which is regulated by RIPK1. In summary, the results of this thesis allow a novel and deeper insight into the functions of the IKK complex subunits and particularly the catalytic subunits in processes such as inflammation, cell death and especially proliferation, which are important for the development of liver cancer as well as cholestatic liver diseases. |l eng |
| 591 | _ | _ | |a Germany |
| 653 | _ | 7 | |a Leberentzündung |
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| 653 | _ | 7 | |a NEMO |
| 700 | 1 | _ | |0 P:(DE-82)IDM00034 |a Spehr, Marc |b 1 |e Thesis advisor |u rwth |
| 700 | 1 | _ | |0 P:(DE-82)016418 |a Lüdde, Tom |b 2 |e Thesis advisor |
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