Variability and compensation in Alzheimer's disease across different neuronal network scales

Bachmann, Claudia; Kampa, Björn Michael; Morrison, Abigail

doi:38711

Variability and compensation in Alzheimer's disease across different neuronal network scales

Bachmann, Claudia^RWTH*

2019

VerantwortlichkeitsangabeClaudia Bachmann

ImpressumJülich : Forschungszentrum Jülich GmbH, Zentralbibliothek, Verlag 2019

Umfang1 Online-Ressource (xvi, 165 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

ISBN978-3-95806-420-1

ReiheSchriften des Forschungszentrums Jülich. Reihe Schlüsseltechnologien = Key technologies ; 200

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Druckausgabe: 2019. - Onlineausgabe: 2019. - Auch veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Kampa, Björn Michael (Thesis advisor)^RWTH* ; Morrison, Abigail (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2019-03-14

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-08145
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/766541/files/766541.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Alzheimer' disease (frei) ; diagnosis (frei) ; fMRI (frei) ; graph theory (frei) ; homeostasis (frei) ; mean field theory (frei) ; neuronal networks (frei) ; simulation (frei) ; sufficient statistics (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Jeder Mensch ist einzigartig, genau wie seine Krankheiten. Diese Aussage hört sich trivialan, aber die resultierenden Konsequenzen sind weitreichend, vor allem für Forscher und Ärzte, die Krankheiten untersuchen und diagnostizieren wollen. Einige Krankheiten habeneinen sehr stereotypischen Verlauf. Andere können dagegen einen sehr variablen Phänotyp aufweisen. Vor allem Krankheiten, die mit körpereigenen Kompensationsmechanismen interagieren, haben die Tendenz, verschiedene Symptome aufzuzeigen. Wenn nur eines dieser Symptome betrachtet wird, kann das kranke System unter Umständen nicht von einem gesunden unterschieden werden. Daher können diese Krankheiten nur verstanden und diagnostiziert werden, wenn viele Merkmale gleichzeitig betrachtet werden. Die Alzheimer-Krankheit (AK) geht mit einer beeinträchtigten homöostatischen Kompensation einher. Die daraus resultierende Komplexität im Krankheitsbild trägt wahrscheinlich zu den zwei fundamentalen Herausforderungen in der AK-Forschung bei. Einerseits bedarf es mehr zuverlässiger Krankheitsmarker, die den Ausbruch der Krankheit schon in der vorklinischen Phase erkennen lassen. Andererseits gibt es noch keine Behandlung, die den Krankheitsverlauf verlangsamt. Letzteres resultiert daraus, dass die Krankheitsursache noch nicht genügend erforscht ist, was wiederum durch Kompensationsmechanismen erschwert wird. In dieser Arbeit gehen wir auf diese Herausforderungen auf zweierlei Arten ein. Im ersten Teil untersuchen wir ein potenzielles Diagnoseverfahren, welches auf der Untersuchung von Netzwerkstrukturen basiert, die aus funktionellen Magnetresonanztomografiedaten(fMRI) abgeleitet werden. Im zweiten Teil untersuchen wir die Auswirkungen der AK und einer bestimmten Art von Homöostase auf die Eigenschaften eines neuronalen Netzwerkes. Im ersten Teil der Arbeit werden Graphen für die AK-Diagnose konstruiert, bei denen die Knoten Hirnareale und die Kanten funktionelle Verbindungen darstellen. Wir evaluieren die Grapheigenschaften bezüglich ihres Diagnosepotentials anhand von Patientendaten, und untersuchen systematisch, welche Methodenkombinationen signifikante Unterschiede zwischen den Marginalverteilungen der Grapheigenschaften hervorbringen. Die Ergebnisse werden in Bezug auf Robustheit, Praktikabilität und Diagnosevermögen evaluiert. Die Definition des Diagnosevermögens basiert entweder auf einem diskriminierenden oder generativen Modellierungsansatz. Bei letzterem wird ein statistisches Modell aus den Daten erstellt, das die Kombinierbarkeit mit anderen Diagnoseverfahren ermöglicht. Wir erläutern schrittweise, wie ein solches statistisches Modell konstruiert werden kann, und erklären, welches Modellwelche Annahmen bezüglich der zugrunde liegenden Daten macht. Zusätzlich zeigen wir, wie die statistischen Modelle evaluiert und verglichen werden können. Im zweiten Teil untersuchen wir die Auswirkungen von Synapsenverlust (ein prominentes Merkmal der AK) auf das rechnerische Leistungsvermögen eines einfachen neuronalen Netzwerkes. Wir beobachten, dass das Entfernen exzitatorischer Synapsen die Sensitivität des Netzwerkes reduziert. Gleichzeitig erhöht es die Generalisierungstendenz und verringert die Diskriminierungsfähigkeit. Wir zeigen, dass eine bestimmte Form von Homöostase, die die Feuerrate aufrechterhält, die Leistungsfähigkeit des Netzwerkes wiederherstellt. Mithilfe eines vereinfachten mathematischen Modells untermauern wir die Robustheit dieses Phänomens und gewinnen einen tieferen Einblick in die zugrundeliegenden Mechanismen.

Every human is unique and so is her diseases. This statement seems trivial but its con-sequences are far-reaching, especially for researchers and medical doctors trying to investigate and diagnose diseases. Some diseases progress in a stereotyped way, but many others show a variable phenotype. Especially diseases that interact with the intrinsic compensatory system are likely to feature manifold pathological changes. By observing individual, specific disease variables, in isolation, healthy and degenerated systems may be indistinguishable. Itis mostly a combination of multiple variables that form the basis for disease understanding and diagnosis. The pathology of Alzheimer’s disease (AD) is associated with an inappropriate homeostatic compensation. The resulting complexity of this disease may be the reason for the two fundamental, unsolved challenges in AD. There is a lack of disease markers that can detect the disease onset in the preclinical phase itself. Moreover, there is no treatment that can effectively slow down the disease progression. The later might be a consequence of the poorly understood disease causes, which is aggravated by homeostatic interference. In this thesis the above stated difficulties in AD research are addressed in two different ways: The first part deals with the systematic investigation of a potential disease diagnosis tool. It is based on the structure of networks derived from functional magnetic resonance imaging (fMRI).The second part investigates the implication of AD and a particular type of homeostatic on the characteristics of small neuronal networks. With respect to AD diagnosis, we construct brain graphs in which nodes represent brain areas and edges represent the functional connectivities. We then evaluate the resulting graph properties with respect to their diagnostic power, for three different health conditions: healthy, mild cognitive impaired and AD. We systematically examine which combinations of methods yield significant differences in the marginal distributions of the graph properties. The results are then evaluated with respect to consistency across different methods and predictability of diagnostic power. Crucial in these approaches is the definition of the diagnostic power, which is either based on a classification or on a probability measure. The latter can be directly combined with the results of other diagnostic tests, but requires the choice of an appropriate statistical model. Starting from first principles and approximations, we explain step-by-step how to construct such statistical models. In particular, we detail which models imply what assumptions on the data. In addition, we show how these statistical models can be evaluated and compared. In the second part of this thesis, we use simulation to examine how the prominent synapse loss in AD (a network feature that best correlates with cognitive decline) affects computational performance of a simple recurrent network. We observe that deleting excitatory-excitatory synapses reduces the network’s sensitivity to perturbations. It also increases generalization and reduces discrimination capability. Surprisingly, firing rate homeostasis based on an increase of the remaining excitatory-excitatory synapses, recovers performance for a wide range of lost connections. This phenomenon is examined further in an analytical model, substantiating the robustness of the results and providing more insight into underlying mechanisms.

OpenAccess:
PDF
(additional files)