Modelling of disease progression in myeloproliferative neoplasms

Montazeri Ghahjavarestani, Maryam; Schuppert, Andreas; Koschmieder, Steffen

doi:10.18154/RWTH-2019-10389

Modelling of disease progression in myeloproliferative neoplasms = Modellierung der Progredienz von Myeloproliferativen Neoplasien

Montazeri Ghahjavarestani, Maryam^RWTH*

2019

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Maryam Montazeri Ghahjavarestani

ImpressumAachen 2019

Umfang1 Online-Ressource (iii, 155 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2019

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Schuppert, Andreas (Thesis advisor)^RWTH* ; Koschmieder, Steffen (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2019-11-05

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-10389
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/771767/files/771767.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
computational modeling (frei) ; hybrid modeling (frei) ; myeloproliferative neoplasms (frei) ; data-driven modeling (frei) ; disease progression (frei) ; mechanistic modeling (frei) ; phase transition (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind eine Gruppe von malignen chronischen Blut-Erkrankungen, in deren Verlauf eine Leukämie entwickelt werden kann. Ziel dieser Dissertation war es, das Fortschreiten dieser Blut-Krankheiten als mehrstufigen Prozess zu modellieren, der das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen beteiligten biologischen Instanzen und deren ihrer Hierarchie entsprechenden spezielle Funktionalitäten berücksichtigt. Mithilfe der Verknüpfung von heterogenen Datensätzen, wie zum Beispiel gemessenen Genexpressionsdaten, Populationsdynamik Simulationen und klinischen Laborerkenntnissen, wurden dazu im Zuge dieser Arbeit hybride Modelle entwickelt. Basierend auf der genetischen Zusammensetzung der verschiedenen MPNs, ist diese Arbeit in zwei Teile gegliedert: Philadelphia-positive MPN und Philadelphia-negative MPN. Der erste Teil umfasst die Entwicklung eines hybriden Modells für Philadelphia-positive MPN, das mithilfe von Konzepten der Systemtheorie einen datengetriebenen Modellierungsansatz mit einem populationsbasierten mechanistischen Modell kombiniert. Für die Philadelphia-negative MPN im zweiten Teil der Arbeit wurde hingegen ein hybrides Klassifikations-Modell entwickelt, das mehrere kleine Submodelle aus separaten Modell-Unterräumen des verfügbaren Merkmalraumes integriert. Mit den im ersten Teil dieser Arbeit vorgestellten Untersuchungen wird gezeigt, dass das Konzept der hybriden Modellierung zur Erfassung der Progredienz der Philadelphia-positive MPN eine patienten-spezifische Risikobewertung ermöglicht, mithilfe derer eine leukämische Transformation der Krankheit vermieden werden kann. Die Ergebnisse aus dem zweiten Teil dieser Arbeit im Zusammenhang mit Philadelphia-negativen MPN demonstrieren, dass hybride Modelle im Gegensatz zu ausschließlich daten-getriebenen Modellen helfen Probleme wie Overfitting zu reduzieren und die Klassifizierung und Diagnose von MPNs verbessern können. Die Resultate dieser Arbeit deuten an, dass eine Eingliederung quantitativer Daten von verschiedenen funktionellen Ebenen die Prognose-Modelle verbessern und enorm zum weiteren Verständnis der verschiedenen Mechanismen in der Krebsprogression beitragen könnten. Aufgrund der Limitierung durch die zur Verfügung stehenden Datentypen beschränken sich die Analysen dieser Arbeit jedoch auf Genexpressionsmodellierung und verzichten auf die Integration anderer Omics-Datentypen.

This study focuses on the modeling of the disease progression in Myeloproliferative Neoplasms (MPNs), which are a group of chronic blood cancers with the possibility of leukemic transformation. For modeling disease progression in MPNs and by considering cancer progression as a multistep process which engages a hierarchy of different levels of functionalities, we developed hybrid models using datasets from heterogeneous sources such as gene expression, simulated data from population dynamics models and clinical laboratory results. Based on the different genetic origin of different MPNs, we divided our research into two main parts: Philadelphia positive MPNs and Philadelphia negative MPNs. In the first part and for the Philadelphia positive MPN, with the help of systems theory concepts, we developed a hybrid model by integrating data-driven models and a population-based-mechanistic model. In the second part and for the Philadelphia negative MPNs, we developed a hybrid classification model by the integration of smaller sub-models on separate subspaces of the available feature space. We showed that the use of the concept of hybrid modeling for tracking disease progression in the Philadelphia positive MPN enables patient-specific risk assessment to avoid leukemic transformation. Based on our results in the Philadelphia negative MPN part, we showed that hybrid models not only result in more accurate classification and diagnosis of MPNs but also help reduction of overfitting problem of pure data-driven models. Our developed models for MPNs classification can be improved by the integration of more data types such as omics data, which is at the current time unfortunately not available. More data on different levels can add more information about the involved mechanisms at different levels of cancer progression hierarchy.

OpenAccess:
PDF
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