Pharmacological manipulation of oscillatory activity in the retina of the retinitis pigmentosa mouse model rd10 improves efficiency of electrical stimulation

Gehlen, Jana; Spehr, Marc; Müller, Frank

doi:10.18154/RWTH-2020-04671

Pharmacological manipulation of oscillatory activity in the retina of the retinitis pigmentosa mouse model rd10 improves efficiency of electrical stimulation = Die pharmakologische Manipulation der oszillatorischen Aktivität in der Retina des Retinitis Pigmentosa Mausmodells rd10 verbessert die Effizienz der elektrischen Stimulation

Gehlen, Jana^RWTH*

2020

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jana Gehlen Master of Science

ImpressumAachen 2020

Umfang1 Online-Ressource (VI,112 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Müller, Frank (Thesis advisor) ; Spehr, Marc (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2020-04-23

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2020-04671
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/788620/files/788620.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
GABA (frei) ; benzodiazepines (frei) ; diazepam (frei) ; dopamine (frei) ; electrical stimulation (frei) ; light responses (frei) ; multi electrode array (frei) ; nitric oxide (frei) ; oscillations (frei) ; rd10 (frei) ; retina (frei) ; retinal degeneration (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Im Verlauf der Erkrankung Retinitis Pigmentosa (RP) kommt es zum Absterben der Photorezeptoren in der Retina und folglich zur Erblindung des Patienten. Das nachgeschaltete Netzwerk mit den Ausgangsneuronen - den Ganglienzellen (GZ) -, deren Axone ins Gehirn projizieren, bleibt weitestgehend intakt. Aufgrund dessen besteht die Möglichkeit, mit Hilfe von retinalen Implantaten die Retina elektrisch zu stimulieren, um beim Patienten einen Seheindruck hervorzurufen. Die rd10 Maus ist ein gutes Modell für RP. Die rd10 Retina entwickelt eine pathologische Aktivität, die in Form von Oszillationen im lokalen Feldpotential und als Salven im Feuerverhalten der GZ beobachtet werden kann. In der Wildtypretina können diese Oszillationen nicht beobachtet werden. Es wird vermutet, dass die oszillatorische Aktivität die Effizienz der elektrischen Stimulation mit Netzhautimplantaten reduziert. In dem Hauptteil der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von Multielektrodenarrays (MEAs) die elektrische Aktivität in der rd10 Retina und in Retinae von Mäusen analysiert, bei denen die Photorezeptordegeneration durch eine Mutation im ClC-3 Gen ausgelöst wurde. In allen untersuchten Tiermodellen, bei denen eine Photorezeptordegeneration auftrat, konnten Oszillationen mit einer Frequenz von 3-6 Hz gemessen werden. Darüber hinaus wurden die Retinae mit einzelnen biphasischen Strompulsen stimuliert. Die Stimulationseffizienz - gemessen als Verhältnis der Aktionspotentialrate nach und vor der Stimulation - war in der rd10 Retina und in den Retinae, bei denen die Photorezeptordegeneration durch eine Mutation im ClC-3 Gen ausgelöst wurde, niedriger als in der Wildtypretina. Die Haupthypothese dieser Arbeit besagt, dass die Oszillationen mit der elektrischen Stimulation interferieren und dass folglich die Blockade dieser Oszillationen die Stimulationseffizienz erhöhen sollte. Durch das Einsetzen von inhibitorischen Neurotransmittern und von Benzodiazepinen wie zum Beispiel Diazepam konnten in allen Photorezeptordegenerationsmodellen Oszillationen blockiert werden. Insbesondere führte diese Behandlung wie erwartet auch zur Verbesserung der Stimulationseffizienz. Es ist also lohnenswert, diesen Ansatz weiter zu verfolgen, zum Beispiel mit dem Einsatz von anderen Pharmaka. Stimulation der Retina mit Pulsfolgen führte zwar ebenfalls zu einer Verbesserung der Stimulationseffizienz, es traten allerdings Adaptationseffekte auf, die auch bei der Behandlung mit Diazepam nicht verschwanden.Möglichkeiten, diese Befunde auf menschliche RP zu übertragen werden diskutiert. Diese Studie könnte den Weg für eine Therapie ebnen, in der die elektrische Stimulation mit Netzhautprothesen durch pharmakologische Behandlung unterstützt wird.

During the disease retinitis pigmentosa (RP), the photoreceptors degenerate over time, leading to blindness of the patient. The downstream retinal network including the output neurons - the ganglion cells (GCs) - persists. This provides the possibility to stimulate the retina electrically using retinal implants in order to elicit visual impressions. The rd10 mouse is a good model for human RP. Rd10 retina develops a pathological activity that can be recorded as oscillations in the local field potential and as bursts in GC spiking. This kind of activity is not observed in wildtype retina (WT). It was suggested, that this oscillatory activity reduces the efficiency of electrical stimulation by a retinal implant. The main part of this study deals with the analysis of the electrical activity in rd10 retina and in retinae of mice suffering from photoreceptor degeneration caused by mutations in the ClC-3 gene using multielectrode arrays (MEAs). In all animal models with degenerated retinae, I could observe oscillations at a frequency of 3-6 Hz. When using biphasic current pulses, the efficiency of stimulation - measured as ratio of spike rate after and before the stimulation pulse - was lower in the retina of rd10 and ClC channel-related degeneration models than in WT. The major hypothesis of this thesis states that oscillations interfere with electrical stimulation and predicts that, blocking oscillations should increase stimulation efficiency. By the use of inhibitory neurotransmitters and benzodiazepines like diazepam oscillatory activity could be blocked in all retinal degeneration models. Most importantly, at the same time the stimulation efficiency was strongly improved. It is worthwhile to continue with this approach, e.g. with application of other pharmacological agents. Stimulating the retina with pulse trains also led to an improvement of the stimulation efficiency. However, during repetitive stimulation, adaptation effects occurred which were not abolished during the treatment with diazepam. Possibilities to transfer the observed effects to human RP are discussed. This study may open the way to a therapy that supports electrical stimulation by retinal prostheses with pharmacological treatment.

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