Discovering biomarkers of drug efficacy in cancer from pharmacogenomic data

Kalamara, Angeliki; Blank, Lars M.; Saez-Rodriguez, Julio

doi:HT020553011

Discovering biomarkers of drug efficacy in cancer from pharmacogenomic data

Kalamara, Angeliki^RWTH*

2020

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Angeliki Kalamara, Master of Science (M.Sc.)

ImpressumAachen 2020

Umfang1 Online-Ressource (117 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH* ; Saez-Rodriguez, Julio (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2020-03-17

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2020-08107
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/795125/files/795125.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Krebs ist eine biologisch komplexe Krankheit mit unterschiedlichen klinischen Folgen. Erfolgreiche Therapien werden meistens durch die molekulare Heterogenität dieser Krankheit erschwert. Aus diesen Gründen ist eine wirksame Krebsbehandlung immer noch eine Herausforderung. Heutzutage steht fest, dass eine universale Krebstherapie nicht gefunden werden kann. Daher besteht ein dringender Bedarf an Methoden, um Therapiestrategien individuell und zielgerichtet auf die molekularen Merkmale einer Krebserkrankung abzustimmen. Die Pharmakogenomik zielt darauf ab, die Beziehung zwischen dem Genotyp eines Individuums und dessen Reaktion auf Medikamente zu untersuchen. Wissenschaftler verwenden verschiedene biologische Modelle, die von Zelllinien bis zu Mausmodellen reichen, als Patienten-Stellvertreter für präklinische und translationale Studien. Die rasante Entwicklung von "-omics" -Technologien erhöht die Anzahl messbarer Merkmale und erweitert die Möglichkeiten, prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit von Medikamenten zu finden. Das Aufdecken dieser Beziehungen erfordert verschiedene Methoden, die vom maschinellen Lernen bis zur dynamischen Modellierung reichen. Trotz großer Fortschritte sind wir dennoch weit davon entfernt, die Wirksamkeit von Arzneimitteln in Krebs Modellen exakt vorherzusagen, geschweige denn direkt an Patienten. Hier befasse ich mich mit der Vorhersage von der Wirksamkeit von Medikamenten in vivo und der Entdeckung prädiktiver Biomarker derselben, die auf zweierlei Weise durchgeführt werden. Zuerst kombiniere ich öffentlich verfügbare Genexpressionsprofile von immortalisierten menschlichen Krebszelllinien und Primärtumorproben, um so eine Vorhersage der Wirkstoffempfindlichkeit in vivo treffen zu können. Ich wende meine Analyse Strategie auf Brust- und Darmkrebs an und validiere die Vorhersagen anhand unabhängiger Datensätze. Diese Studie bietet einen konzeptionellen Rahmen, um das Problem der Vorhersage der Wirkung von Krebsmedikamenten in vivo über die Integration öffentlicher Daten anzugehen, und definiert eine allgemeine Strategie, die auf mehrere Krebsarten anwendbar ist. Anschließend wechsle ich von der zuvor erwähnten datengetriebenen Analyse zu einem netzwerkbasierten Ansatz, um einen mechanistischen Einblick in die Verbindung zwischen einem Biomarker und einem bestimmten Medikament zu erhalten. Aus diesem Grund benutze ich das Tool CARNIVAL, das auf Prinzipien des ‘kausalen Denkens’ basiert. Die basale Genexpression von Krebszelllinien wurde mit einem Netzwerk basierend auf vorhandenen Kenntnissen, Transkriptionsfaktor und Signal Netzwerk Aktivitäten kombiniert, um Signalwege zu rekonstruieren, die mit der Sensitivität von Arzneimitteln zusammenhängen. Trotz der Herausforderungen könnte die vorgeschlagene Methodik, die auf einer krebsspezifischen Genexpressionsanalyse basiert, prädiktive Biomarker für die Wirkung von Medikamenten liefern, die über verschiedene unabhängige Datensätze hinweg konsistent validiert werden bei beiden Krebsarten. Ich gehe davon aus, dass mein dargestellter Ansatz dazu beitragen wird, neue Hypothesen für eine Beziehung zwischen Biomarker und Medikation bei verschiedenen Krebsarten zu entwickeln, pharmakogenomischen Entdeckung zu unterstützen und über ihre klinischen Auswirkungen aufklären.

Cancer is a biologically complex disease with clinically diverse outcomes. Successful therapies are most often hampered by the observed high molecular heterogeneity of this disease. For these reasons, effective cancer treatment is still a challenge. Nowadays, it is clear that a cancer therapy that fits all cases cannot be found, and as a result there is a pressing need of methods to tailor therapeutic strategies on a single patient level, based on the molecular features of their cancers. Pharmacogenomics aims to study the relationship between an individual's genotype and drug response. Scientists use different biological models, ranging from cell lines to mouse models, as proxies for patients for preclinical and translational studies. The rapid development of "-omics" technologies is increasing the amount of features that can be measured in these models, expanding the possibilities of finding predictive biomarkers of drug response. Uncovering these relationships requires diverse computational approaches ranging from machine learning to dynamic modeling. Despite major advances, we are still far from being able to precisely predict drug efficacy in cancer models, let alone directly on patients. Here, I deal with the topic of in vivo drug response prediction and the discovery of predictive biomarkers of drug response approached in two different ways. Firstly, I integrate publicly available gene expression profiles of immortalised human cancer cell lines and primary tumor samples in order to bridge rich pharmacogenomic data derived from the former to the latter, thus predicting drug sensitivity in vivo. I apply this pipeline in the context of breast and colon cancer and validate the predictions across independent datasets. This study provides a conceptual framework to tackle the problem of predicting anti-cancer drug response in vivo via public data integration and defines a general strategy applicable to multiple cancer types. Subsequently, I shift from the aforementioned data-driven analysis to a network-based approach, in an attempt to add a more mechanistic insight to the link between a biomarker and the corresponding drug. To that end, I use the tool CARNIVAL which is based on causal reasoning principles. Basal gene expression from cancer cell lines were combined with a prior knowledge network, transcription factor and pathway activities in an attempt to reconstruct pathways linked with drug sensitivity. Despite the challenges, my analysis based on cancer-specific gene expression analysis could yield predictive biomarkers of drug response that could be validated consistently across different independent datasets in both cancer types. I envision that the framework presented here can contribute to generate new biomarker-drug hypotheses in various types of cancer, aid pharmacogenomic discovery and elucidate their clinical implications.

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